#mRNA技術 #唔跟指引亂打得唔得呢
坊間說BioNTech和moderna用的mRNA「老」技術,其實並不是老技術,醫藥來說算是新技術。因為嚴格說這是modRNA技術(modified RNA)(所以moderna叫MODeRNA啦),是將mRNA部分組件(nucleotide)替換,以減低細胞對外來RNA的免疫反應,這是近年才冒起的醫療技術。
你沒聽錯,modRNA技術,本來是用來避免免疫反應,從而令細胞表達藥物的。(圖上)因為一般來說細胞會將外來的RNA分解,令普通的mRNA很難做到有效藥物,而modRNA則改變了RNA的3D結構,避開了細胞的「海關檢查」,令細胞接受外來RNA。
Covid疫苗,情況就有點特別,因為你既要RNA 避開免疫海關,但又要在入到細胞表達病毒抗原後,刺激免疫反應,達致疫苗效果。如果避不開免疫海關,藥物等於無用;但如果完全沒有免疫反應,則做不到疫苗效果,最壞情況反而可能導致免疫耐受!(即是身體會無視武漢病毒!)一般而言,大部分疫苗都會加入「佐劑」,故意刺激免疫反應。令人意外的是,BioNTech和moderna的疫苗,都沒有加入佐劑。
那麼,Covid mRNA疫苗的免疫反應是何來的呢?一,可能其載體(BioNTech用的是脂類載體),本來有致炎性,本來就會刺激免疫反應。二,是打針打到肌肉直接導致輕微的炎症。
沒有炎性或免疫反應相佐下mRNA疫苗,會有什麼影響呢?BioNTech在今年一月,就在《科學》期刊發布了一種「反向疫苗」,或者叫「非致炎疫苗」(圖下、連結)。這「疫苗」,不是用來刺激免疫,反而是用來抑制免疫,教曉身體不要攻擊抗原,從而治療自體免疫疾病。這「反向疫苗」,由靜脈注射(IV injection),就可以避過身體的免疫海關,在脾臟表達,並教會身體不再攻擊目標,即「免疫耐受」。
所以,胡亂用mRNA疫苗,會不會弄巧反拙,將疫苗變成「反向疫苗」,令身體無視武漢病毒呢?嘻嘻,我不知道。但連掌握這技術的公司講明不能靜脈或皮下注射,你偏要這樣做,我真的非常欣賞專家委員會的專業水平。
香港人的健康,交給這些專家身上,真幸運啊。
https://science.sciencemag.org/content/371/6525/145.long
rna nucleotide 在 國家衛生研究院-論壇 Facebook 的最佳解答
➥【重點摘要】:
為什麼兒童與成人感染新冠病毒的疾病嚴重度迥異,作者針對兩種可能性做探討: 腎素-血管張力素系統(Renin angiotensin (RAS) system)的受體(receptors)差異及對病原體的發炎反應(inflammatory responses)改變。
新冠病毒(COVID-19)與嚴重急性呼吸道症候群的冠狀病毒(SARS-CoV)都是藉由血管張力素轉化酶2受體(angiotension-convereting enzyme (ACE)2 receptor)入侵宿主細胞並主要通過呼吸道傳播。
這些受體存在體內多種不同型態的細胞包含免疫細胞如單核球、嗜中性球和淋巴球等。RAS系統與發炎有關,藉由血管張力素II 和血管張力素轉化酶2改變RAS 活性,可使促炎症反應轉為消炎反應。
相關實證列舉如下: 在敗血症休克的動物模組可觀察血管張力素II第一型受體的抑制劑有部分緩解效果;在小鼠模組研究,血管張力素轉化酶2的濃度過高或過低都可能產生不正常的免疫反應和肺部發炎。
成人與兒童的發炎反應不同且隨著生命週期而變異。研究顯示年齡與急性呼吸窘迫症候群(acute respiratory distress syndrome,ARDS)的嚴重度有關,嗜中性球功能所涉及的促炎因子之增加也與年齡相關。
而在利用phytohemaggluttinin (PHA)刺激探討細胞激素生成(cytokine production)的個體發生學(Ontogeny)時,觀察到新生兒時期升高的IL-10在生命早期即轉變為IL-10 / Th1 / Th2 / Th17細胞激素的平衡。這有助於防止病原體的侵襲但改善細胞激素風暴(cytokine storm)。
嚴重新冠病毒感染的特徵在於大量的促炎反應或是細胞激素風暴導致ARDS和多器官功能障礙 (Multiorgan dysfunction)。因此建議對於重症病患進行是否過度發炎(hyperinflammation)的篩檢,藉由趨勢變化例如鐵蛋白(ferritin)增加、血小板減少或紅血球沉降率(erythrocyte sedimentation rate)下降,來辨識那些患者可能可使用抗炎治療以改善死亡率。
治療的選擇包括類固醇 (steroids)、靜脈注射免疫球蛋白(Intravenous immunoglobulin)、選擇性細胞激素的阻斷劑 (selective cytokine blockade) 如anakinra或tocilizumab、瑞德西韋(Remdesivir)、羥氯奎寧(hydroxychloroquine) 和JAK 抑制劑 (Janus kinase inhibition)。
Remdesivir (GS-5734)的結構為核苷酸類似物(nucleotide analog),作用在阻斷RNA依賴性聚合酶(RNA dependent RNA polymerase),是一種前驅藥物(prodrug,需於生物體內轉化才具有藥理作用),目前使用於治療伊波拉病毒(Ebola virus)感染的臨床試驗,具有廣泛抗RNA病毒的活性包括SARS-CoV和中東呼吸症候群冠狀病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus [MERS-CoV]。
氯奎寧(Chloroquine)可阻止病毒進入胞內體(Endosome)。在一個開放性(Open-label)、非隨機(non-randomized clinical trial)的臨床試驗,合併使用羥氯奎寧加抗黴漿菌藥物日舒(Azithromycin)帶來治療新冠病毒感染的曙光。系統性回顧亦顯示氯奎寧能抑制SARS-CoV-2在體外的複製。
中國正在進行一項臨床試驗,對於感染新冠病毒且IL-6升高的重症患者投予tocilizumab,目前的成果是正向的(ChiCTR2000029765)。Tocilizumab是一種抗IL-6受體之單株抗體,被核准用於巨細胞動脈炎(giant cell arteritis)和類風濕關節炎(rheumatoid arthritis),但對幼年型免疫性關節炎似乎無法單用阻斷IL-6去控制發炎反應。
類固醇可抑制發炎,但由於缺乏有效的證據及存在免疫抑制和次發性細菌或真菌感染的傷害風險,世界衛生組織目前的臨時指南並不建議使用。
敗血症可分為兩個階段,第一階段是強烈的初始促炎期和細胞激素風暴,接者是潛在的長期免疫抑制期,這個免疫抑制和調節異常是敗血症相關致死的主因。若在此階段進行抗炎治療可能是有害的。
個人化的免疫反應資訊將有助於啟動抗IL-6等治療,且全程監測促炎和抗炎反應是必要的。此外,敗血症的定義和反應在兒童及新生兒是不同的。兒童感染新冠病毒的預後較佳可能有多種原因,進一步了解在不同年齡層的免疫反應差異,對於標靶免疫治療 (targeted immunotherapies)是很有價值。
*關於羥氯奎寧、抗黴漿菌藥物日舒及瑞德西韋對新冠病毒感染的治療成效已陸續有新的成果發表,包含可能的副作用等。請參考更新的實證。(「財團法人國家衛生研究院」陳美惠醫師 摘要整理)
📋 CIVID-19 in Children and Altered Inflammatory Responses(2020/04/03)+中文摘要轉譯
➥Author:Eleanor J. Molloy and Cynthia F. Bearer
➥Link: Pediatric Research (Nature)
https://www.nature.com/articles/s41390-020-0881-y
#2019COVID19Academic
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疾病管制署 - 1922防疫達人
疾病管制署
國家衛生研究院-論壇
rna nucleotide 在 尤稚凱醫師 Facebook 的最佳解答
轉貼林品均博士的文章:
重點在於投藥治療似乎很有希望!人類真是厲害。
"看了一下 武漢病毒 2019-nCoV (novel Coronavirus) 的幾篇研究研究與新聞,我這邊筆記一下
沒特別編輯,也不夠科普🤣🤣,如果有人看了發現有錯或更新 再提醒我一下🙏
‼️Therapy
目前還沒有任何核發的新病毒藥物,不過好像有幾個好消息 (?) 昨天發表在醫學權威期刊 NEJM 的病例報告 [1],也就是兩週前在美國華盛頓州第一例確診武漢病毒的中國人,他一開始只有發燒症狀,但住院第5天 (發病第9天) 突然出現肺部異音、肺炎跡象並且惡化很快! 再加上呼吸急促、血氧驟降 (因肺出狀況) 需供氧治療,這並非典型肺炎處理方法可解決的,醫院只好給予治療 Ebola Virus Disease 的、開發中的 💊remdesivir 試看看...XD
Remdesivir 是個 nucleotide analogue,機制是讓複製酵素 (RdRp) 複製病毒 RNA 時做不下去,原先是開發給 Ebola Virus Disease用的,但 2018在非洲剛果的 673人臨床試驗發現大失敗 [2],死亡率高於較早開發的另外也在開發的兩隻 monoclonal antibody drugs: MAb114 & REGN-EB3 (bind 病毒上的 glycoprotein 以防止其跟宿主 receptor反應而減少感染 [2]) 。阿因為冠狀病毒也有 RdRp 所以他們就試試看,在2019年底發表了:施用 remdesivir 於 感染 SARS-CoV、MERS-CoV 的小鼠,體內病毒大幅減少 [3]!!!開啟了將這隻藥拿來治療華盛頓州那位病人的試驗。 ps. 沒有拿到新藥試驗許可 或 NDA 就可以開始做臨床跟施藥,也就是所謂「同情用藥」(compassionate use)。)
結果用藥的隔天,他發燒跟肺炎的狀況就好許多[1]!!!開發 remdesivir 的製藥公司 Gilead 應該爽死了。不過...後續的臨床試驗才是考驗.. Gilead 已開始跟中國確診病患們合作,希望都跟第一例試驗一樣順利 (?)
至於中國方面則是使用藥物蛋白質 binding預測,大規模搜尋,找出一些最有機會成為抗 2019-nCoV 的已在市面上的藥 [4],其中前幾名,💊lopinavir & ritonavir (為 艾伯維 AbbVie 的抗愛滋病毒藥,商品名 Kaletra) (作用是 bind 並抑制 HIV的 protease,使病毒的 polyprotein 無法被切割成為 有功能的 proteins而被抑制) 。且 lopinavir & ritonavir 在當年 SARS爆發時曾被拿出來研究是否可以 in vitro 抑制之,結果可以 [5]。接著中國41位SARS病患施給此藥物後,體內病毒量降低、免疫系統也較控制組活化 [5]!而武漢病毒也是有蛋白需要被 protease 切開,因此也在 off label use情況下,約五天前在武漢直接用在病人身上,目前還沒有發表結果,不過感覺很有希望哦。
‼️Virus origin
可能因為上面愛滋病毒藥的事件,導致一堆人又說起中國改造病毒當生化武器。昨晚一篇線上發表 [6] 更把風向帶到這個陰謀論,害我還花時間去研究.... 這篇尚未 peer reviewd 的線上論文,是印度人做的。 2019-nCoV 既稱為新型冠狀病毒,他跟其他 family members 差異最大的地方就是 genome 中間的 spike protein區 [7],印度團隊宣稱他們把這段拿去資料庫 BLAST,得到愛滋病毒 HIV 的序列 hit (且是結合免疫細胞的重要蛋白),宣稱找到武漢病毒 4個 insertions,是其他冠狀病毒沒有 而HIV有的。這篇研究直接導出結論是,不太可能是自然發生而是人為??!.....陰謀論加上扯到愛滋,大家都嚇壞了
不過我實際去將整段,或是他宣稱的短的 motif 去做 BLAST.. 根本找不到 HIV 序列.. 還有在很多細菌或其他生物都能找到一樣的序列...且根本太短 四片段都是 6-8個氨基酸而已。 所以那篇方法應有問題、結論根本粗糙,愛滋病毒跟武漢病毒的連結就只有都會使用到 viral protease而已。然後他們究竟怎麼 BLAST到 HIV的呀?
‼️Diagnosis
目前要診斷 2019-nCoV 的方法只有使用 RT-PCR檢測,必須採樣後送至實驗室,耗時 5-6小時,如果加上排隊或運送(或有時湊不滿一次上機一盒試劑的量而要等待),就可能 24小時以上才知有無感染。所以大家都在開發更即時的方法。昨天 UCSF 與 Mammoth Biosciences (就是 CRISPR應用發明者之一 Jennifer Doudna開的,用 CRISPR核酸配對來偵測病毒 的公司) 宣稱他們已開發用 CRISPR技術 在兩小時內檢測出武漢病毒 [8]!並且是 point-of-care 也就是用試紙或其他方式,在採樣地點(診間、機場、救護車等)就可以測完+看結果。當然其他大小公司也拼命發新聞稿,不論是開發疫苗、療法或是檢測方法,非常多的研究,希望可以遏止住疫情以及強化科研發展....
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ref
[1] First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. NEJM. Jan 31, 2020.
[2] A Randomized, Controlled Trial of Ebola Virus Disease Therapeutics. NEJM. Dec 12, 2019.
[3] Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir (GS-5734) Is Mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease. mBio. Mar 6. 2018
[4] https://innophore.com/2019-ncov/
[5] Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings. Thorax. 2004; 59: 252-256
[6] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.26.920249v1
[7] Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. THE LANCET. Jan 30, 2020
[8] https://www.sfchronicle.com/…/Coronavirus-UCSF-expert-worki…
(最新幾篇研究可能未經同儕審查,應持保留態度)"
rna nucleotide 在 19.1 Nucleotides 的推薦與評價
Adenine and guanine are the major purines found in nucleic acids (Figure 19.2 "The Nitrogenous Bases Found in DNA and RNA"). Figure 19.2 The Nitrogenous Bases ... ... <看更多>