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國際血栓形成和止血學會更新了AZ/嬌生疫苗引起的血栓併血小板低下的診斷和治療指引。給大家參考。

#國際血栓形成和止血學會(ISTH)
Vaccine Induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia（VITT）診斷和治療指引（2021.4.20更新）

Step 1.#誰有風險得到VITT？
a) 是否在注射AZ或是嬌生新冠疫苗後4~28天發生症狀？　

b) 是否有血栓的症狀或徵候？
可能的例子包括新發生的：
○ 嚴重而持續的頭痛，可能加上視力改變，癲癇發作（肢體有不自主的動作）
○ 嚴重而持續的肚子痛
○ 小腿腫脹或是痛
○ 胸痛，可能加上呼吸困難　　

如果問題ab都沒有，那就不是VITT。請照臨床常規處理。
如果ab皆有，請往Step 2。

Step 2.#對於有風險的病人如何做VITT的篩檢？
a) 根據症狀做適當的影像檢查來確認是否有血栓。（比方說頭痛者做頭部電腦斷層靜脈血管攝影，肚子痛做腹部電腦斷層靜脈血管攝影）
b) 安排緊急的全血細胞計數（CBC）。

如果影像檢查上沒有血栓：那就不是VITT。
如果血小板正常大於15萬：VITT不是很可能。
如果有血栓的證據，且血小板小於15萬：請往Step 3。

Step 3.#初始評估
做標準的血液凝固相關檢查 (D-dimer, PT, aPTT and Clauss fibrinogen)
檢查有無抗血小板第四因子的抗體（anti-PF4，不是所有的試劑都可以偵測此抗體，HITT ELISA最可靠）

如果可靠的PF4抗體檢查陰性，那可排除VITT。就當一般血栓治療。
如果PF4抗體檢查陽性，特別是OD值很高，那就很可能是VITT。可以做確診的功能性試劑檢查，並當VITT處理。
如果沒有PF4抗體檢查可做，可檢查D-dimer。如果顯著上升的D-dimer很可能是VITT，比方說四倍以上上升。可當VITT處理。

Step 4.#治療
1.測PF4抗體可能須要時間。如果看起來可能，不要等待結果出來才給治療。

2.立刻給予免疫球蛋白兩天的療程（IVIG 0.5 to 1 g/kg daily for 2 days）

3.在血小板小於5萬者可考慮使用類固醇（prednisone 1 to 2 mg/kg）

4.避免輸注血小板，除非病人需要緊急手術。避免使用肝素相關藥物（heparin, LMWH），避免warfarin。

5.在血小板大於5萬且沒有嚴重流血者，建議給予非肝素的抗凝血藥物：fondaparinux, argatroban, or a direct　oral anticoagulant (e.g., apixaban, rivaroxaban）

6.照會血液科醫師。

7.考慮血漿交換（plasma exchange）或是補充Fibrinogen纖維蛋白原到其濃度大於1.0 g/L。特別在如果血小板在給予IVIG還有類固醇後還是小於三萬，或是纖維蛋白原到其濃度小於1.0 g/L。

提醒：
1.VITT處置是個進展中的議題。請注意參考最新版本的指引。

2.每個國家或地區應該依據當地的醫療型態還有檢查有無修正成自己的治療指引。

3.列出可以做PF4抗體檢查的實驗室，或是可以聯絡的血液科專家可能有幫助。

低分子量肝素Low-Molecular-Weight Heparins(LMWH) :
Enoxaparin (Clexane)

藥理作用：

LMWHs 為低分子量肝素的片段結構，分子量小，已分離出其標準肝素的抗血栓及抗凝血作用。Enoxaparin為低分子量肝素，主要抑制 factor Xa，次要抑制 factor 9, 11, 12。Enoxaparin以anti-Xa來標定的活性比anti-IIa或抗血栓活性（antithrombin activity）強。

使用劑量：

1、1 mg/kg SC/IV Q12H。皮下(SC)或IV靜推。勿打IM。
2、最高投與劑量：75mg SC, q12h.
3、不須監測apTT，但要注意血小板低下。
4、以低分子量肝素治療之療程不應超過10天，包括給與維生素K拮抗劑達到穩定時所需的時間，除非病患無法改用口服抗凝血劑，否則應儘早改用口服凝抗血劑。

注意事項：

腎功能不全，應調整劑量，eGFR<30 ml，劑量減半，否則容易出血。或改用Heparin
肥胖(BMI>40), 或體重過輕(Male< 57kg, Female< 45kg)

臨床治療：
1.深部靜脈栓塞(DVT)：
預防：40mg SC QD
治療：1mg/kg SC Q12H或1.5mg/kg QD
*DVT treatment Guideline: European Heart Journal (2020) 41, 543-603)

2.急性冠心症(ACS)
給予PCI治療時，配合使用。劑量0.5 mg/kg i.v. bolus.
*2020 ACS ESC Guideline European Heart Journal (2020) 00, 1-79

LMWH禁忌

1、對enoxaparin過敏；
2、具有因傳統肝素（unfractionated heparin）或低分子量肝素引發嚴重的第Ⅱ型肝素引發血小減少症(HIT)之病史者；
3、出血症狀或止血障礙傾向（當此狀況與使用肝素無關時，可能之例外的情形是散佈性血管內凝血）；
4、器官病變，容易出血；
5、顱內出血；
6、以低分子量肝素作治療之期間，不可進行硬模外或脊椎管內麻醉。

#健保給付規定
Enoxaparin 注射劑（如Clexane）：(108/2/1)

依下列情形使用：
1. 治療深部靜脈栓塞(DVT)：每次療程使用小於10天。
2. 治療急性冠心症(ACS)：每次療程使用60mg 1天2次，2~8天。
3. 預防手術後靜脈栓塞：腹部手術，每次療程使用40mg 1天1次，7~10天；膝蓋或髖關節手
術，每次療程使用30mg 1天1次，7~10天。

注意事項

1、Enoxaparin與傳統Heparin或其他低分子量Heparins，不能直接以unit對unit的方式交替使用。
過量處理
2、皮下注射大量低分子量肝素後之意外過量會發生出血併發症。
3、發生出血時，某些案例可能適用protamine sulfate作治療，要牢記下述：

1.未分斷肝素較無效。
2.由於不良反應（特別是過敏性休克)，開立該處方前要評估protamine sulfate之利益／危險比。緩慢靜脈注射protamine（sulfate或hydrochloride）可達到中和的效果。

Protamine的劑量依下列情況而定：
1.肝素注射量（100 anti-heparin單位的 protamine中和100 anti-Xa IU的低分子量肝素的活性）
2.施打肝素後隨著時間的消逝，要適當地減少解毒劑的劑量。然而，enoxaparin之anti-Xa activity無法完全被中和掉，而且，由於低分子量肝素之吸收動力學，這種中和可能只是暫時性的。這種情形下，可能需要將protamine的總劑量於24小時內分成數次注射（2至4次）。

Heparin類似藥物：

Hirudin：由水蛭抽提出之胜肽，已有合成製劑靜脈注射，直接抑制凝血酶活性，抗凝血作用較 Heparin 更直接，專一性且藥效強。

Dextran sulfate：作用與Heparin 相似，但作用時間長，治療腦血管栓塞症。

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抗凝血藥物Heparin

肝素(Heparin) (unfractionated heparin, UFH)：

傳統使用的抗凝劑，Heparin 是酸性帶負電粘多醣類，分子量大。
作用機轉為 Heparin 加強抗凝血酶去活性，可與凝血因子Ⅱa、Ⅹa、XⅡa結合，使其失去活性，特別是對凝血酶子。

臨床用途： Heparin 是最主要的抗血栓藥，治療靜脈栓塞、預防手術後血管栓塞。在體內體外均有抗凝血作用，作為體外抗凝血劑。需監測病人的aPTT(活化部分凝血活素時間, activated Partial Thromboplastin Time)

使用劑量：60 U/kg IV bolus, (最大劑量：4000 U), 12-14 U/kg/hr

深部靜脈栓塞(DVT)：
預防性：
5000 units SC q8-12hr, OR
7500 units SC q12hr
*DVT treatment Guideline: European Heart Journal (2020) 41, 543-603

急性冠心症(ACS)
1、最初推注劑量：每公斤60單位。(最大劑量4000單位)
2、每小時每公斤滴注12單位，共48小時。
3、維持APTT於控制值之1.5~2倍。
4、於6, 12, 18, 24小時，檢查其APTT值。
5、體重小於70公斤者，滴注劑量為每小時1000單位。
6、合併使用GP IIb/IIIa 抑制劑，劑量：50- 70 U/kg IV bolus
7、未合併使用GP IIb/IIIa 抑制劑，劑量： 70-100 U/kg bolus
*2013 ACCF/AHA STEMI Guideline (J Am Coll Cardiol 2013;61:e78 –1)
*2020 ACS ESC Guideline European Heart Journal (2020) 00, 1-79

Heparin副作用：

1、最大的副作用是出血。因此須監測病人的aPTT，若監測值大於正常範圍的 1.5~2.0倍須減量或停用。
2、使用36小時後，Heparin 與血小板形成複合體，使血小板濃度減少，長期使用(6個月)會使骨鈣流失出現骨骼疏鬆現象。
3、出血，過敏反應(冷顫、蕁麻疹、發燒、鼻炎、氣喘樣的反應)，急性可逆性血小板過少症，禿頭，骨稀鬆病、腎功能受損，SC和IM注射部位局部刺激。

Heparin注射過量時的解毒劑：

Protamine 1 mg IV 可中和Heparin 100 U, 最大劑量50mg。靜脈緩慢注射：<20 mg/min,且<50mg in 10 min

如果Heparin是用 IV dripping，就以開始注射時間的長度來換算Protamine的劑量：

Heparin已經滴注30-60分鐘，則使用Protamine 0.5-0.75 mg 可中和Heparin 100 U。

Heparin已經滴注超過2小時，則使用Protamine 0.25-0.375 mg。

Heparin交互作用

1.協同作用：Acetyl Salicylic acid, Dipyridamole, Phenylbutazone,
Indomethacin、Sulfinpyrazone、Probenecid、Dextran、Ethacrynic acid、Dicumarol、Cytostatic drugs。

2.拮抗作用：Antihistamines、Digitalis、Tetracycline、Nicotine abuse、Ascorbic acid。

3. 若同時併用丹參、當歸、川紅花、藏紅花併用，可能會增強抗凝血作用。

4. 若同時併用吉林參、吉林參鬚、高麗參、西洋參併用，可能會降低抗凝血作用。

Heparin禁忌

1.禁用於下列情況之患者：血友病、急性胃腸道出血性潰瘍、代償失調引起的嚴重高血壓症、中樞神經系統外科手術上、疑似腦出血症、漸近性心內膜炎、甲狀腺手術、疑似惡性腫瘤而有出血危險者、
2.對Heparin Sodium過敏者。

Heparin注意事項

Heparin要換成Warfarin時，需要5天同時使用，檢測INR 維持於2.0-3.0，連續2天，然後停掉Heparin 或LMWH改用Warfarin。