#國一生物大挑戰 #溫故知新 病毒、細菌和寄生蟲,只要一逮到機會,便會溜進人體,接下來就會開始和白血球玩「生存遊戲」。
比方說阿米巴原蟲,可能會吞食紅血球;瘧原蟲等微生物,則可以鑽進紅血球細胞哩,不但能直接吸取養分,還能躲開白血球的攻擊;而肝炎病毒、HIV 病毒還會把自己的遺傳物質直接移植到人體的細胞內,直接開啟防護傘,讓白血球找不到自己。
來考考你:根據上文,試著排排看白血球對付這些細菌、病毒、寄生蟲的困難程度(從最難對付的開始排序,ex. A>B>C)。
A 阿米巴原蟲
B HIV 病毒
C 瘧原蟲
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屠呦呦在諾獎報告會演講:中醫藥學是一個偉大寶庫
2015年諾貝爾生理學或醫學獎得主,中國女藥學家屠呦呦已經抵達瑞典並將於10日出席諾貝爾頒獎典禮。當地時間12月7日下午,屠呦呦在卡洛琳醫學院諾貝爾大廳用中文做題為《青蒿素的發現 中國傳統醫學對世界的禮物》的演講,由翻譯進行同聲傳譯。
屠呦呦在演講中說:“中國醫藥學是一個偉大寶庫,應當努力發掘,加以提高。”青蒿素正是從這一寶庫中發掘出來的。通過抗瘧藥青蒿素的研究經歷,深感中西醫藥各有所長,二者有機結合,優勢互補,當具有更大的開發潛力和良好的發展前景。
演講全文如下:
尊敬的主席先生,尊敬的獲獎者,女士們,先生們:
今天我極為榮幸能在卡羅林斯卡學院講演,我報告的題目是:青蒿素——中醫藥給世界的一份禮物
在報告之前,我首先要感謝諾貝爾獎評委會,諾貝爾獎基金會授予我2015年生理學或醫學獎。這不僅是授予我個人的榮譽,也是對全體中國科學家團隊的嘉獎和鼓勵。在短短的幾天裡,我深深地感受到了瑞典人民的熱情,在此我一併表示感謝。
謝謝William C. Campbell(威廉姆.坎貝爾)和Satoshi Ōmura(大村智)二位剛剛所做的精彩報告。我現在要說的是四十年前,在艱苦的環境下,中國科學家努力奮鬥從中醫藥中尋找抗瘧新藥的故事。
關於青蒿素的發現過程,大家可能已經在很多報導中看到過。在此,我只做一個概要的介紹。這是中醫研究院抗瘧藥研究團隊當年的簡要工作總結,其中藍底標示的是本院團隊完成的工作,白底標示的是全國其他協作團隊完成的工作。 藍底向白底過渡標示既有本院也有協作單位參加的工作。
中藥研究所團隊於1969年開始抗瘧中藥研究。經過大量的反復篩選工作後,1971年起工作重點集中於中藥青蒿。又經過很多次失敗後,1971年9月,重新設計了提取方法,改用低溫提取,用乙醚回流或冷浸,而後用堿溶液除掉酸性部位的方法製備樣品。1971年10月4日,青蒿乙醚中性提取物,即標號191#的樣品,以1.0克/公斤體重的劑量,連續3天,口服給藥,鼠瘧藥效評價顯示抑制率達到100%。同年12月到次年1月的猴瘧實驗,也得到了抑制率100% 的結果。青蒿乙醚中性提取物抗瘧藥效的突破,是發現青蒿素的關鍵。
1972年8至10月,我們開展了青蒿乙醚中性提取物的臨床研究,30例惡性瘧和間日瘧病人全部顯效。同年11月,從該部位中成功分離得到抗瘧有效單體化合物的結晶,後命名為“青蒿素”。
1972年12月開始對青蒿素的化學結構進行探索,通過元素分析、光譜測定、質譜及旋光分析等技術手段,確定化合物分子式為C15H22O5,分子量282。明確了青蒿素為不含氮的倍半萜類化合物。
1973年4月27日,經中國醫學科學院藥物研究所分析化學室進一步覆核了分子式等有關資料。1974年起,與中國科學院上海有機化學研究所和生物物理所相繼開展了青蒿素結構協作研究的工作。最終經X光衍射確定了青蒿素的結構。確認青蒿素是含有過氧基的新型倍半萜內酯。立體結構於1977年在中國的科學通報發表,並被化學文摘收錄。
1973年起,為研究青蒿素結構中的功能基團而製備衍生物。經硼氫化鈉還原反應,證實青蒿素結構中羰基的存在,發明瞭雙氫青蒿素。經構效關係研究:明確青蒿素結構中的過氧基團是抗瘧活性基團,部分雙氫青蒿素羥基衍生物的鼠瘧效價也有所提高。
這裡展示了青蒿素及其衍生物雙氫青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、蒿乙醚的分子結構。直到現在,除此類型之外,其他結構類型的青蒿素衍生物還沒有用於臨床的報導。
1986年,青蒿素獲得了衛生部新藥證書。於1992年再獲得雙氫青蒿素新藥證書。該藥臨床藥效高於青蒿素10倍,進一步體現了青蒿素類藥物“高效、速效、低毒”的特點。
1981年,世界衛生組織、世界銀行、聯合國計畫開發署在北京聯合召開瘧疾化療科學工作組第四次會議,有關青蒿素及其臨床應用的一系列報告在會上引發熱烈反響。我的報告是“青蒿素的化學研究”。上世紀80年代,數千例中國的瘧疾患者得到青蒿素及其衍生物的有效治療。
聽完這段介紹,大家可能會覺得這不過是一段普通的藥物發現過程。但是,當年從在中國已有兩千多年沿用歷史的中藥青蒿中發掘出青蒿素的歷程卻相當艱辛。
目標明確、堅持信念是成功的前提。1969年,中醫科學院中藥研究所參加全國“523”抗擊瘧疾研究項目。經院領導研究決定,我被指令負責並組建“523”項目課題組,承擔抗瘧中藥的研發。這一專案在當時屬於保密的重點軍工專案。對於一個年輕科研人員,有機會接受如此重任,我體會到了國家對我的信任,深感責任重大,任務艱巨。我決心不辱使命,努力拼搏,盡全力完成任務!
學科交叉為研究發現成功提供了準備。這是我剛到中藥研究所的照片,左側是著名生藥學家樓之岑,他指導我鑒別藥材。從1959年到1962年,我參加西醫學習中醫班,系統學習了中醫藥知識。化學家路易˙帕斯特說過“機會垂青有準備的人”。古語說:凡是過去,皆為序曲。然而,序曲就是一種準備。當抗瘧項目給我機遇的時候,西學中的序曲為我從事青蒿素研究提供了良好的準備。
資訊收集、準確解析是研究發現成功的基礎。接受任務後,我收集整理歷代中醫藥典籍,走訪名老中醫並收集他們用於防治瘧疾的方劑和中藥、同時調閱大量民間方藥。在彙集了包括植物、動物、礦物等2000餘內服、外用方藥的基礎上,編寫了以640種中藥為主的《瘧疾單驗方集》。正是這些資訊的收集和解析鑄就了青蒿素髮現的基礎,也是中藥新藥研究有別於一般植物藥研發的地方。
關鍵的文獻啟示。當年我面臨研究困境時,又重新溫習中醫古籍,進一步思考東晉(西元3-4世紀)葛洪《肘後備急方》有關“青蒿一握,以水二升漬,絞取汁,盡服之”的截瘧記載。這使我聯想到提取過程可能需要避免高溫,由此改用低沸點溶劑的提取方法。
關於青蒿入藥,最早見於馬王堆三號漢墓的帛書《五十二病方》,其後的《神農本草經》、《補遺雷公炮製便覽》、《本草綱目》等典籍都有青蒿治病的記載。然而,古籍雖多,確都沒有明確青蒿的植物分類品種。當年青蒿資源品種混亂,藥典收載了2個品種,還有4個其他的混淆品種也在使用。後續深入研究發現:僅Artemisia annua L.一種含有青蒿素,抗瘧有效。這樣客觀上就增加了發現青蒿素的難度。再加上青蒿素在原植物中含量並不高,還有藥用部位、產地、採收季節、純化工藝的影響,青蒿乙醚中性提取物的成功確實來之不易。中國傳統中醫藥是一個豐富的寶藏,值得我們多加思考,發掘提高。
在困境面前需要堅持不懈。七十年代中國的科研條件比較差,為供應足夠的青蒿有效部位用於臨床,我們曾用水缸作為提取容器。由於缺乏通風設備,又接觸大量有機溶劑,導致一些科研人員的身體健康受到了影響。為了儘快上臨床,在動物安全性評價的基礎上,我和科研團隊成員自身服用有效部位提取物,以確保臨床病人的安全。當青蒿素片劑臨床試用效果不理想時,經過努力堅持,深入探究原因,最終查明是崩解度的問題。改用青蒿素單體膠囊,從而及時證實了青蒿素的抗瘧療效。
團隊精神,無私合作加速科學發現轉化成有效藥物。1972年3月8日,全國523辦公室在南京召開抗瘧藥物專業會議,我代表中藥所在會上報告了青蒿No.191提取物對鼠瘧、猴瘧的結果,受到會議極大關注。同年11月17日,在北京召開的全國會議上,我報告了30例臨床全部顯效的結果。從此,拉開了青蒿抗瘧研究全國大協作的序幕。
今天,我再次衷心感謝當年從事523抗瘧研究的中醫科學院團隊全體成員,銘記他們在青蒿素研究、發現與應用中的積極投入與突出貢獻。感謝全國523專案單位的通力協作,包括山東省中藥研究所、雲南省藥物研究所、中國科學院生物物理所、中國科學院上海有機所、廣州中醫藥大學以及軍事醫學科學院等,我衷心祝賀協作單位同行們所取得的多方面成果,以及對瘧疾患者的熱誠服務。對於全國523辦公室在組織抗瘧專案中的不懈努力,在此表示誠摯的敬意。沒有大家無私合作的團隊精神,我們不可能在短期內將青蒿素貢獻給世界。
瘧疾對於世界公共衛生依然是個嚴重挑戰。WHO總幹事陳馮富珍在談到控制瘧疾時有過這樣的評價,在減少瘧疾病例與死亡方面,全球範圍內正在取得的成績給我們留下了深刻印象。雖然如此,據統計,全球97個國家與地區的33億人口仍在遭遇瘧疾的威脅,其中12億人生活在高危區域,這些區域的患病率有可能高於1/1000。統計資料表明,2013年全球瘧疾患者約為1億9千8百萬,瘧疾導致的死亡人數約為58萬,其中78%是5歲以下的兒童。90%的瘧疾死亡病例發生在重災區非洲。70% 的非洲瘧疾患者應用青蒿素複方藥物治療(Artemisinin-based Combination Therapies, ACTs)。但是,得不到ACTs 治療的瘧疾患兒仍達5千6百萬到6千9百萬之多。
瘧原蟲對於青蒿素和其他抗瘧藥的抗藥性。在大湄公河地區,包括柬埔寨、老撾、緬甸、泰國和越南,惡性瘧原蟲已經出現對於青蒿素的抗藥性。在柬埔寨-泰國邊境的許多地區,惡性瘧原蟲已經對絕大多數抗瘧藥產生抗藥性。請看今年報告的對於青蒿素抗藥性的分佈圖,紅色與黑色提示當地的惡性瘧原蟲出現抗藥性。可見,不僅在大湄公河流域有抗藥性,在非洲少數地區也出現了抗藥性。這些情況都是嚴重的警示。
世界衛生組織2011年遏制青蒿素抗藥性的全球計畫。這項計畫出臺的目的是保護ACTs對於惡性瘧疾的有效性。鑒於青蒿素的抗藥性已在大湄公河流域得到證實,擴散的潛在威脅也正在考察之中。參與該計畫的100多位專家們認為,在青蒿素抗藥性傳播到高感染地區之前,遏制或消除抗藥性的機會其實十分有限。遏制青蒿素抗藥性的任務迫在眉睫。為保護ACTs對於惡性瘧疾的有效性,我誠摯希望全球抗瘧工作者認真執行WHO遏制青蒿素抗藥性的全球計畫。
在結束之前,我想再談一點中醫藥。“中國醫藥學是一個偉大寶庫,應當努力發掘,加以提高。”青蒿素正是從這一寶庫中發掘出來的。通過抗瘧藥青蒿素的研究經歷,深感中西醫藥各有所長,二者有機結合,優勢互補,當具有更大的開發潛力和良好的發展前景。大自然給我們提供了大量的植物資源,醫藥學研究者可以從中開發新藥。中醫藥從神農嘗百草開始,在幾千年的發展中積累了大量臨床經驗,對於自然資源的藥用價值已經有所整理歸納。通過繼承發揚,發掘提高,一定會有所發現,有所創新,從而造福人類。
最後,我想與各位分享一首我國唐代有名的詩篇,王之渙所寫的“登鸛雀樓”:白日依山盡,黃河入海流,欲窮千里目,更上一層樓。 請各位有機會時更上一層樓, 去領略中國文化的魅力,發現蘊涵於傳統中醫藥中的寶藏!
衷心感謝在青蒿素髮現、研究、和應用中做出貢獻的所有國內外同事們、同行們和朋友們!
深深感謝家人的一直以來的理解和支持!
衷心感謝各位前來參會!
謝謝大家!
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中國首位諾貝爾醫學獎獲得者屠呦呦
BBC:新聞人物:中國首位諾貝爾醫學獎獲得者屠呦呦 (http://www.bbc.com/…/151005_chinese_tu_youyou_nobel_prize_m…)
今年84歲的中國著名女藥學家屠呦呦成為2015年諾貝爾醫學獎的得主之一,她也是有史以來獲得諾貝爾醫學獎的第13位女性。
1930年12月30日出生於浙江寧波市的屠呦呦是中國中醫研究院終身研究員兼首席研究員,一直以來致力於研究在繼承傳統中醫藥的精華基礎上,運用現代科學和技術,發掘中藥的活性成分,特別在瘧疾及免疫疾病領域進行深入研究,研製開發新藥。
創製青蒿素
上個世紀70年代,屠呦呦帶領科研組創製了新型抗瘧藥——青蒿素和雙氫青蒿素。青蒿素作為治療瘧疾的一線藥物挽救了無數的生命,其中大部分是生活在全球最貧困地區的兒童。
2011年,屠呦呦曾獲得國際醫學大獎拉斯克-狄貝基臨牀醫學研究獎 (Lasker DeBakey Clinical Medical Research Award) ,以表彰她在青蒿素 (artemisinin) 的發現及其應用於治療瘧疾方面所做出的傑出貢獻。同年她也曾獲得葛蘭素史克生命科學傑出成就獎,以及中國中醫科學院傑出貢獻獎,並獲得獎金人民幣100萬元
「三無教授」
她目前還擔任青蒿素研究開發中心主任,繼續從事有關青蒿素的研究。
據網上資料顯示,父親給她起名「呦呦」,源自中國古籍《詩經》中的詩句「呦呦鹿鳴,食野之萍」。
1951年,屠呦呦考入北京大學醫學院,在北大醫學院藥學系生藥專業學習,並在1955年畢業於北京醫學院後曾培訓中醫兩年半,並一直在中國中醫研究院(2005年更名為中國中醫科學院)工作,前後分別晉升為碩士生導師、博士生導師,現為中國中醫科學院的首席科學家。
不過,據媒體報道說,屠呦呦先後幾次被提名參選中醫科學院院士,但都沒有被選上,一直是「三無教授」。
Now.com: 屠呦呦受典籍啟發提取青蒿素 (http://news.now.com/home/international/player?newsId=153324)
屠呦呦發現有效提取青蒿素的方法用作醫治瘧疾,原來,當初是受到古代典籍的啟發,青蒿素自此成為治療瘧疾方法中的重要成分。
有效對抗瘧疾的青蒿素是由黃花蒿提煉出來。中醫在傳統上都是將藥物煎成湯藥,給病人服用。但青蒿素一旦加熱到攝氏六十度,便會完全分解,失去對付瘧疾的功用。所以在好一段時間裏,中醫對黃花嵩的效用都不以為然。
後來,屠呦呦加入研發抗瘧疾藥的團隊,在研究期間,讀到東晉時期名醫葛洪的肘後備急方,當中提到「青蒿一握,以水二升漬,絞取汁,盡服之」,明白到古人可能是透過浸泡提取青蒿素。
屠呦呦恍然大悟,於是重新設計提取青蒿素的方法,轉用乙醚提取青蒿素,成功保留青蒿素的效用。
青蒿素是透過迅速消滅人體內的瘧原蟲,對治療腦瘧等惡性瘧疾具良好效果,而且青蒿素類的藥物可口服,亦可注射,使用方便簡單。不過,為避免瘧原蟲對個別藥物產生抗藥性,現時治療虐疾多數都是用在結合青蒿素以及其他藥物的複方療法。
世界衛生組織在2004年,將此種複方療法列為治療瘧疾的首選藥物,治癒率高達九成七。由於療效顯著,療法在瘧疾流行國家的使用次數,亦由2005年的1100萬次,急升至2013年的近4億次。
僅在非洲,青蒿素複方療法,每年便令超過十萬人免被瘧疾奪去性命。雖然專家在亞洲部分地區發現,有瘧原蟲對青蒿素已經出現抗藥性,不過,無可否認的是青蒿素令無數瘧疾患者,免受病痛煎熬,屠呦呦居功至偉。
評論:
這次是諾貝爾醫學獎第一次頒給中國人,得獎的內容為以中藥提煉的青蒿素來治療瘧疾,出席發佈會的一位評審委員表示:「這不是對傳統中醫藥的頒獎,我們頒的獎是給從中醫藥當中獲得啟發、作出貢獻的個人,她能夠從中做出新藥,讓我們在全世界銷售。」然而,不可否認的,在東晉時期就提出的「青蒿一握,以水二升漬,絞取汁,盡服之」確實可以治療瘧疾,這並不是巧合,而是古人對人體生理病理的深入了解,以及對各種中藥的高度熟悉。而「肘後備急方」一書在中醫中還只能算是「比較淺顯」的臨床應用參考書,「黃帝內經」、「傷寒雜病論」等等經典書籍,整個中醫的邏輯思維,如果能被主流科學重視,不要說一個諾貝爾醫學獎,十個百個諾貝爾醫學獎都是可以預見的。
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