#T2DM治療藥物對心肌代謝的影響 (1)
SGLT-2i和 GLP-1 RA在2型糖尿病患者中產生積極心血管保護作用的機制仍有待確定。這些抗糖尿病藥物之有益心臟作用可能是因改變心肌代謝所引導的。常見的代謝異常,包括代謝(胰島素阻抗)症候群和T2DM,與心肌基質利用率和能量傳遞的改變有關,而導致易患心臟病。因此,衰竭的心臟的特徵在於基質之糖分解和酮氧化的轉變,產生更多高能量,以合乎衰竭的心肌需求。
重點摘要:
#心臟代謝的生物工程學顯示一種改善心功能並減慢心肌疾病進展的新策略。
#SGLT-2 i,GLP-1 RA對心肌代謝的改變可以減少T2DM病患的CV事件。
#將來的試驗中應研究改變燃料利用途徑對HF患者的潛在益處。
心血管疾病(CVD)是西方世界的主要死亡原因。儘管在過去40年中,美國的年齡標準化心臟病死亡率降低了近70%,但預計到2030年,心衰竭(HF)的患病率將顯著增加46%。
人的心臟每單位質量的氧氣需求量最高(4.3 mmol / kg·min),並且依賴於三磷酸腺苷(ATP)的持續供應來維持幫浦功能。通過專門的線粒體系統可以維持運作。在禁食的條件下,游離脂肪酸(FFA)是被心肌氧化生成ATP的主要燃料。這些基底質FFA的粹取使用,糖分解與葡萄糖氧化,不只是心肌細胞重編程(reprogramming)的生化指標,左心室重塑,也代表了左心室收縮或舒張功能異常的病生理機轉。
參與興奮-收縮作用的蛋白質(包括肌球蛋白ATPase,肌漿/內質網Ca 2+ ATPase和Na +/K + ATPase)的合成和作用是心臟的主要能量消耗者。為了維持其收縮功能,心臟已經發展出一種專門的能量系統,可以產生大量的ATP,而與生理狀態無關。
在成年心臟中,線粒體佔據了心肌細胞體積的三分之一以上,反映出高的心肌氧化能力。在正常氧條件下,心臟ATP產生的95%以上來自線粒體內膜的氧化磷酸化,其餘5%來自糖分解和檸檬酸循環。ATP的磷酸鍵通過肌酸激酶(CK)系統轉移到磷酸肌酸(PCr),後者將這種能量傳遞給位於收縮蛋白附近的胞質ADP。PCr是完整心肌的主要能量儲備,通過CK反應產生的ATP比通過氧化磷酸化產生的ATP快10倍。如果不持續快速產生新的ATP分子,則心肌ATP池將在10秒內消耗掉。
#脂肪酸是心臟的主要基質
在出生時,心臟經歷了劇烈的線粒體生物發生(biogenesis),這導致心臟對葡萄糖的依賴性下降,長鏈FA成為心肌的主要基質。過氧化物酶體增殖物激活的受體-γcoactivator-1(PCG-1)α和PGC-1β是這種線粒體生物反應所必需的。在成年心臟中,FAs的氧化構成了ATP的主要來源。儘管用於產生ATP的能量基質效率較低,但FAs的燃燒每2個碳部分釋放的能量比其他基質更多。
心肌FA攝取主要由血漿FFA濃度驅動,但也由轉運蛋白的驅動,即脂肪酸轉位酶CD36和質膜脂肪酸結合蛋白(FABP pm)。在健康的正常葡萄糖耐量受試者中,超過80%的提取的脂肪酰基輔酶A會經歷快速氧化,並且只有少量的脂肪酰基輔酶A被存儲為Triglyceride。Fatty acyl-CoA 通過線粒體carnitine system運輸到線粒體中,其中carnitine palmitoyltransferase-I (CPT-I)催化通過β-氧化途徑,是控制通量的限速步驟。malonylCoA導致FA氧化速率降低。
#葡萄糖代謝與壓力下的心臟
心肌葡萄糖的吸收是由跨質膜的葡萄糖梯度(Gradient)和質膜中葡萄糖轉運蛋白驅動。胰島素,運動和局部缺血會刺激該過程,FAs會抑制這一過程。一旦進入心肌細胞,葡萄糖就會進行糖分解,從而產生2個丙酮酸(pyruvate),2個ATP和2個NADH分子。糖分解的限速酶是磷酸果糖激酶-1 (phosphofructokinase-1),可被ATP,檸檬酸和降低的組織pH抑制。相反,通過運動和局部缺血激活AMPK (adenosine monophosphate-activated protein kinase) 可以通過激活phosphofructokinase-2,產生果糖2,6-雙磷酸酯 (fructose2,6-bisphosphate) 來刺激糖分解通量。
於缺氧或增加工作情況下,或富含碳水化合物的膳食後,正常的心臟移從脂肪吸取移向碳水化合物利用。這種應激誘導的基質轉移是因為通過糖分解(以及丙酮酸轉化為乳酸)產生的ATP不需要氧氣。此外,1個葡萄糖分子的氧化產生31個ATP分子並消耗12個氧原子(磷/氧[P/O]比為2.58),而1個棕櫚酸酯分子(palmitate molecule)的完全氧化產生105個ATP分子並消耗46個氧原子(P/O比為2.33)。因此,從脂肪完全轉變為碳水化合物的氧化將使心肌的氧氣利用率提高12%至14%,這對於處於壓力下的心臟是有益的。對於生理和病理激發效應,使心肌轉向葡萄糖的利用,其影響因素,包括缺氧誘導因子-1 (hypoxia-inducible factor-1) 的激活和PPARα-PGC-1α軸信號的下調。當心肌缺血時,這種從脂肪轉為為葡萄糖氧化的轉變,對心臟具有重要的臨床意義。糖尿病的心臟有顯箸的胰島素阻抗,缺氧時易遭受心肌損傷。
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資料來源:
J Am Coll Cardiol 2021, 77(16) 2022-2039
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【藥事知多D】亞士匹靈 + Dipyridamole = ?
〈點解有時亞士匹靈有時可能會搭配Dipyridamole呢?〉
有時亞士匹靈(Aspirin)可能會搭配Dipyridamole。
這時候,大家便可能會感到有點奇怪:
「咦?藥罐子,亞士匹靈通血管,我知道,那Dipyridamole又是什麼?」
哦,跟亞士匹靈一樣,Dipyridamole其實同樣是一種抗血小板藥(Antiplatelet),在藥理上,是一種磷酸二酯酶抑制劑(Phosphodiesterase Inhibitor),主要抑制磷酸二酯酶(Phosphodiesterase),從而提高血小板裡面環腺苷單磷酸(Cyclic Adenosine Monophosphate, cAMP)、環鳥嘌呤苷單磷酸(Cyclic Guanosine Monophosphate, cGMP)的水平,從而抑制血小板凝聚,產生「通血管」的效果。
好,問題是,為什麼會刻意一同使用這兩種藥呢?
哦,理論上,同時使用兩種不同作用原理的抗血小板藥,兩路夾擊,便能夠產生「協同效應(Synergic Effect)」,增加「通血管」的功效。
實際上,相較單一使用亞士匹靈、Dipyridamole而言,雙劍合璧能夠加強預防中風的功效。[1]
不過有利自然有弊。
不難想像,藥物愈多,副作用自然愈多。首先同服兩種抗血小板藥,不用問,自然便可能會矯枉過正,反而增加出血的風險。
除此之外,因為Dipyridamole還能夠阻斷腺苷(Adenosine)這種血管擴張劑(Vasodilator)在紅血球的再回收,從而增加血液的腺苷水平,固然能夠舒張血管,同時還可能會舒張體內其他不同的血管,例如頭顱,從而誘發頭痛。
所以一般建議睡前服用,同時還可以採取漸進式加藥,在兩、三天內逐步增加劑量,目的在給予時間讓身體能夠慢慢適應,從而希望能夠減輕頭痛的副作用,不過這種頭痛一般會隨著身體慢慢適應而逐漸消失。[2]
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Reference:
1. Diener HC, Cunha L, Forbes C, et al. European Stroke Prevention Study 2: Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. J Neurol Sci. 1996;143:1-13.
2. Theis JG, Deichsel G, Marshall S. Rapid development of tolerance to dipyridamole-associated headaches. Br J Clin Pharm. 1999;48:750-755.
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「房間裡的大象」
「房間裡的大象」是說我們有時候會忽略顯而易見的事實。例如:腎小管間質的體積佔腎臟的 80%,但是我們卻經常會忽略了腎小管間質的重要性。
我們認為「腎功能」就是「腎絲球過濾率」,其實它還應該包括腎小管間質的功能(吸收腎絲球超過濾液、分泌物質、酸鹼平衡、維持血壓、新陳代謝、分泌荷爾蒙等),例如:腎臟中最大的構造是近端腎小管,它吸收 2/3 的腎絲球超過濾液。在傳統的腎臟學教科書中,腎絲球腎炎佔了最大的部分,腎小管間質腎炎卻只佔了一小部分。另外由於腎絲球的位置一律在皮質,在腎臟切片時,我們只會取表淺的腎皮質組織(因此我們對腎髓質的病變是一無所知),而且病理切片報告的重點也是腎絲球,亦即腎絲球是主角,腎小管間質只是一個配角而已。但是最近的醫界發現在許多慢性腎臟病裡,腎小管間質也可能是主角。
台灣慢性腎臟病(CKD)及洗腎病人最常見的原因是腎絲球病變:糖尿病腎病變、慢性腎絲球腎炎(IgA 腎炎、膜性腎病、局部節段性腎絲球硬化)。其中最常見的糖尿病腎病變傳統上認為是腎絲球病變造成腎小管間質病變,但是最近有許多研究都發現是近端腎小管病變造成腎絲球病變,那麽到底是雞生蛋還是蛋生雞呢?
DAPA-CKD(RCT)發現 dapagliflozin(SGLT2i)能延緩非糖尿病 CKD 病人的腎功能惡化速度。
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2024816
「完整腎元假說」:CKD(糖尿病、非糖尿病)病人的剩餘腎元並未壞掉,而是腎絲球、腎小管代償性肥大及機能亢進。這種代償有短期的好處,卻會在長期傷害腎臟,類似股票市場的「短多長空」。
• 剩餘腎元的腎絲球高過濾(SNGFR 增加)→ 剩餘腎元的近端腎小管(PT)吸收增加?
• NSAID → GFR ↓ → 急性腎傷害(AKI)
• BUN 增加、高蛋白飲食→ 近端腎小管吸收↑ → 腎小管腎絲球回饋 ↓ → 腎絲球高過濾!
• SGLT2i →近端腎小管吸收 ↓ → 腎小管腎絲球回饋 ↑ → GFR 恢復正常
腎小管腎絲球回饋(TGF):當緻密斑(位於亨利氏環粗上行支與遠端腎小管交接處,與入球小動脈上的旁腎絲球器接觸)上的氯流量增加時,會經由 Na-K-2Cl 共運器 NKCC2 吸收而刺激 adenosine 及抑制腎素,adenosine 會收縮入球小動脈,腎素會經由第二型血管張力素擴張出球小動脈,因此降低了GFR。高蛋白飲食(BUN 增加)會抑制 TGF 的敏感性,furosemide 會經由抑制 NKCC2 而抑制 TGF。
CKD →入球小動脈擴張、出球小動脈收縮 → 腎絲球高過濾
ACEI/ARB → 出球小動脈擴張 → GFR 恢復正常
剩餘腎元的腎絲球肥大 → 剩餘腎元的近端腎小管肥大?
剩餘腎元的近端腎小管肥大 → 剩餘腎元的腎絲球肥大!
在慢性腎臟病這一齣戲裡,有時候主角是腎絲球,有時候主角是腎小管間質。「來吧!坐下!每一個母親的兒子,預演你的角色吧!」(莎士比亞):來吧!坐下!每一個腎臟的細胞,預演你的角色吧!
https://medium.com/…/%E6%85%A2%E6%80%A7%E8%85%8E%E8%87%9F%E…