【藥事知多D】Bismuth Subsalicylate vs Tetracycline?鷸蚌相爭,漁人得利?
藥罐子曾經說過Bismuth Subsalicylate是四合一療法(Quadruple Therapy)的其中一員,適用於治療對幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori, H. pylori)呈陽性的腸胃潰瘍(H. pylori-positive Ulcers)。[1]
既然是「四」合一療法,除了Bismuth Subsalicylate外,自然還有三位尚未登場的三巨頭湊成四天王。
一般而言,其餘三種藥分別是Metronidazole、Omeprazole、Tetracycline。
不過任誰都知道所有組合總有合得來、合不來的時候。
其中這四天王裡面便有兩種藥鬧不和……
這兩種藥便是Bismuth Subsalicylate、Tetracycline。
這場內訌的肇因是Bismuth Subsalicylate在酸性的環境下(胃液)便可能會進化成為Bismuth Oxychloride,然後黏附在胃壁上形成一層薄膜,如同「烏蠅紙」一樣吸附胃黏膜主細胞(Gastric Chief Cell)所分泌的胃蛋白酶(Pepsin),抑制胃蛋白酶的活性。
不過Tetracycline偏偏就是同時能夠被吸附在Bismuth Subsalicylate這張「烏蠅紙」上,便可能會妨礙Tetracycline在腸道的吸收,削弱藥效。
所以要是需要服用Tetracycline,一般建議至少相隔兩小時服用,目的在製造不在場證明,盡量減低兩者同時在胃部相遇的機會,避免出現藥物相沖的機會。
不過凡事總有例外。
實際上,這種四合一療法便是一個例外。
為什麼?
答案很簡單,因為這一次的戰場是胃壁而對手是幽門螺旋桿菌。
唔……這到底有什麼關係呢?
其實幽門螺旋桿菌一直屯兵胃壁,牢牢依附在胃壁上,據險自守,在這個情況下,最理想的服用時間反而不是分開服用,因為這可能會促進Tetracycline在腸道的吸收,減少藥物停留在胃部的時間,從而便可能會分散兵力,反而可能會削弱藥效,不利用藥。
一般建議最理想的服用時間其實是同時服用[2],反其道而行之,刻意讓Bismuth Subsalicylate跟Tetracycline合兵,減少Tetracycline在腸道的吸收,爭取Tetracycline停留在胃部的時間,從而集中兵力發揮最理想的藥效。
所以這次用藥方略反而是盡量減少生體可用率(Bioavailability),簡單說,生體可用率愈低,效果反而愈理想。
在兵法上,這是一種「奇正之變(《孫子兵法.兵勢》)」。
在這裡,奇正互變,兵家大忌反成致勝之道。
對,在用藥上,還是需要因時制宜,臨場應變。
用藥之道,存乎一心。
在相當程度上,用藥如用兵便是這個意思。
常言道:「鷸蚌相爭,漁人得利。」在這個例子裡,鷸、蚌分別便是Bismuth Subsalicylate、Tetracycline,至於不用問,漁人當然是用藥者,對吧?
能夠將用藥這門科學與藝術的結晶發揮到極致,當然是一個上乘的漁人!
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Reference:
1. Malfertheiner P, Bazzoli F, Delchier JC, et al. Helicobacter pylori eradication with a capsule containing bismuth subcitrate potassium, metronidazole, and tetracycline given with omeprazole versus clarithromycin-based triple therapy: a randomised, open-label, non-inferiority, phase 3 trial. Lancet. 2011;377:905.
2. Janis Bonat, Catherine Dragon, Virginia P. Arcangelo. Gastroesophageal Reflux Disease and Peptic Ulcer Disease. In: Pharmacotherapeutics for Advanced Practice: A Practical Approach. Lippincott, Williams, & Wilkins. 2nd ed. 2006;29:372-385.
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【藥事知多D】胃藥知多D:Bismuth Subsalicylate
根據藥理,常用的胃藥主要可以分為抗酸劑(Antacid)例如鹼鹽和制酸劑例如H2受體拮抗劑(H2 Antagonist)、質子泵抑制劑(Proton Pump Inhibitor, PPI)兩類。
不論是抗酸劑還是制酸劑,最終的目的還是減少胃酸,主要用來治療、預防一些胃病,例如胃痛、胃灼熱、胃潰瘍、胃液倒流。
那市面上又有沒有一些胃藥,既不抗酸又不制酸,既不中和胃酸又不抑制胃酸呢?
哈哈……各位聰明的看倌一定會知道答案當然是「有」,不然這篇文章怎麼能夠繼續寫下去?
對,答案是有的。
這種非典型胃藥便是Bismuth Subsalicylate。
誠如上文所述,在藥理上,Bismuth Subsalicylate既不是抗酸劑,又不是制酸劑,不過偏偏就是一種胃藥。
跟抗酸劑、制酸劑不同,Bismuth Subsalicylate主要有以下四個作用原理:
第一,Bismuth Subsalicylate在酸性的環境下(胃液)便可能會進化成為Bismuth Oxychloride,然後黏附在胃壁上形成一層薄膜,如同「烏蠅紙」一樣吸附胃黏膜主細胞(Gastric Chief Cell)所分泌的胃蛋白酶(Pepsin),抑制胃蛋白酶的活性。
胃蛋白酶主要負責消化胃裡的蛋白質,固然能夠消化食物裡的蛋白質,更加能夠消化胃壁細胞(Parietal Cells)裡的蛋白質,所以抑制胃蛋白酶的活性,在相當程度上,便可能會減少胃液對胃部的刺激。
第二,Bismuth Subsalicylate可能會黏附在胃潰瘍的傷口上形成一種物理性屏障,如同敷料一樣減少傷口繼續受到胃液的刺激,促進傷口癒合。[1][2]
第三,Bismuth Subsalicylate可能會促進前列腺素(Prostaglandin, PG)的產生,增加胃壁黏液分泌,如同加厚城牆一樣鞏固胃壁黏膜抗衡胃酸。
第四,Bismuth Subsalicylate可能會促進胃壁黏膜分泌重碳酸鹽(Bicarbonate, HCO3-)這種鹼鹽,中和胃酸,從而加強胃壁的自我保護功能。
跟其他胃藥不同,Bismuth Subsalicylate還有一種與眾不同的特性,便是可能會干擾幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori, H. pylori)的細胞壁、蛋白質、三磷酸腺苷(Adenosine Triphosphate, ATP)合成,癱瘓幽門螺旋桿菌的新陳代謝,同時干擾細胞膜(Cell Membrane)的滲透功能,誘發幽門螺旋桿菌的體內出現滲漏,殺滅幽門螺旋桿菌。[3]
所以Bismuth Subsalicylate有資格成為四合一療法(Quadruple Therapy)的其中一員,適用於治療對幽門螺旋桿菌呈陽性的腸胃潰瘍(H. pylori-positive Ulcers)。[4]
在副作用上,因為這種胃藥一般採取「無差別」的吸附模式,所以其他藥物同樣可能會被吸附在這張「烏蠅紙」上,便可能會減少藥物的吸收,從而削弱藥效。
所以要是需要服用其他藥物,一般建議至少相隔兩小時服用,盡量減低兩者同時在胃部相遇的機會,避免出現藥物相沖的機會。
除此之外,Bismuth Subsalicylate還可能會在消化道裡跟細菌體內的硫化氫(Hydrogen Sulfide, H2S)產生化學反應轉化成為硫化鉍(Bismuth Sulfide, Bi2S3),因為硫化鉍是黑色,所以可能會弄污舌頭、染黑大便。
還有因為Bismuth Subsalicylate含有鉍(Bismuth)、水楊酸(Salicylic Acid)這兩種成分,所以還可能會出現兩者所帶來的副作用:
一、鉍
因為鉍主要透過腎臟排出體外,所以要是腎功能不佳,這些重金屬離子便可能會不斷積聚在人體裡面,日積月累,便可能會超標構成毒性,損害神經系統,所以未必適用於對一些腎衰竭(Renal Failure)人士服用。
二、水楊酸
因為Bismuth Subsalicylate可以產生水楊酸,所以不適用於對亞士匹靈(Aspirin)產生過敏的人士服用,同時避免超出建議劑量,減低出現水楊酸中毒的風險。
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Reference:
1. Lambert JR, Way DJ, King RG, Eaves ER, Hansky J. Bismuth pharmacokinetics in the human gastric mucosa. Gastroenterology. 1988;94: A248.
2. Koo J, Ho J, Lam SK, Wong J, Ong GB. Selective coating of gastric ulcer by tripotassium dicitrato-bismuthate in the rat. Gastroenterology. 1982;82:864-70.
3. Lambert JR, Midolo P. The actions of bismuth in the treatment of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther. 1997;11(Suppl 1):27-33.
4. Malfertheiner P, Bazzoli F, Delchier JC, et al. Helicobacter pylori eradication with a capsule containing bismuth subcitrate potassium, metronidazole, and tetracycline given with omeprazole versus clarithromycin-based triple therapy: a randomised, open-label, non-inferiority, phase 3 trial. Lancet. 2011;377:905.
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【藥事知多D】一物兩用:Misoprostol
〈嗄?胃藥竟然可以用來墮胎?〉
首先你沒看錯,我沒寫錯,就算是同一個作用原理,一種藥同時可能有兩種不同的用途「買一送一」。
例如第一代抗組織胺(First Generation Antihistamine)。
顧名思義,這些第一代抗組織胺主要在抗衡組織胺(Histamine),從而能夠紓緩很多傷風、感冒、過敏的症狀,例如打噴嚏、鼻子痕癢、眼睛痕癢、流鼻水、流眼水。
其中常見的副作用主要是嗜睡。當然「嗜睡」確實帶貶義……好!換一個褒義詞,「助眠」應該動聽一點吧?
簡單說,在不想、不用、不能睡覺的時候眼訓是「嗜睡」;在需要睡覺的時候眼訓則是「助眠」。這就是說,這些第一代抗組織胺其實還是一種助眠藥KO失眠。
在兵法上,這是一種「奇正之變(《孫子兵法.兵勢》)」而已。簡單說,「嗜睡」是副作用,「助眠」是適應症。
不過就算是同一個作用原理,一些藥還是可以產生兩種截然不同的用途,兩者看來根本風馬牛不相及。
例如Misoprostol。
在藥理上,Misoprostol是一種前列腺素E1類似物(Prostaglandin E1 Analogue),直接一點,其實便是前列腺素E1(Prostaglandin E1, PGE1)的冒牌貨,主要在冒充前列腺素E1跟體內的前列腺素E1受體結合發揮功效。
不過不說不知道,原來……
就算是同一個身體,同一個受體,不同的地方還是可以產生不同的效果。
要是胃部,Misoprostol便是一種胃藥,主要透過穩定肥大細胞(Mast Cell)抑制組織胺(Histamine)的釋放來抑制胃酸分泌[1],因為組織胺會刺激胃壁細胞(Parietal Cells)產生激酶(Kinase)激活胃壁的質子泵(Proton Pump)釋放氫離子(Hydrogen Ions)產生鹽酸(Hydrogen Chloride, HCl),從而分泌胃酸,所以透過阻斷組織胺的刺激,便能夠抑制胃酸分泌。
同時一般相信Misoprostol還可以增加胃壁的黏液分泌,如同加厚城牆一樣鞏固胃壁黏膜這道城牆抗衡胃酸,同時促進胃壁黏膜分泌重碳酸鹽(Bicarbonate, HCO3-)中和胃酸,從而加強胃壁的自我保護功能。
一般而言Misoprostol主要適用於預防非類固醇消炎止痛藥(Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs, NSAIDs)所誘發的腸胃潰瘍(NSAID-induced Ulcer)。
為什麼?
因為非類固醇消炎止痛藥能夠抑制前列腺素(Prostaglandin, PG)的產生,所以能夠影響胃壁的黏液分泌,削弱胃壁的自我保護功能,導致胃壁容易受到胃酸的刺激,從而增加出現胃潰瘍、胃出血的風險。
反過來,既然Misoprostol能夠冒充前列腺素,自然便能夠抗衡非類固醇消炎止痛藥,緩和相關的副作用。
至於常見的副作用主要是腹瀉,而且劑量愈大,副作用愈大[2][3],一般建議餐後服用或者睡前服用,或許能夠緩和這種副作用,除此之外,還可能會出現腹痛。
至於要是子宮,場景不同,角色便會不同,劇情便會不同……
這時候,Misoprostol便會搖身一變成為一種墮胎藥(Abortifacient),雖然同是跟體內的前列腺素E1受體結合,不過這次是子宮肌層(Myometrium),導致子宮收縮,同時促進子宮頸成熟(Cervical Ripening),導致引產,從而能夠中止懷孕,誘導流產。
看!這兩種適應症看來真的好像沒有什麼關係吧?
真的要說的話,唯一的關係便是……
看到這裡,各位看倌一定會知道,在正常的情況下,這種藥當然不建議孕婦服用,不然的話,這不是人工流產嗎?
所以要是女性正值生育年齡,有人建議服藥前兩星期內驗明正身,驗一驗孕,排除懷孕的可能性並在服藥期間做足避孕措施。[4]
最後不論如何,既然Misoprostol能夠中止懷孕,稍有不慎,便可能會誘導流產,同時胃藥又不是只有Misoprostol這個選項,所以Misoprostol一般是一種「可用卻不常用」的胃藥。
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Reference:
1. Reimann HJ, Lewin J, Schmidt U, Wendt P, Blueml G, Dajani EZ. Misoprostol prevents damage to the gastric mucosa by stabilizing the mast cells. Prostaglandins.1987;33 Suppl:105-16.
2. Del Valle J, Chey WD, Scheiman JM, et al. Acid peptic disorders. In: Yamada T, Aplers DH, Kaplowitz N, et al., eds. Textbook of Gastroenterology, 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2003:1321-1376.
3. Chong YS, Su LL, Arulkumaran S. Misoprostol: A quarter century of use, abuse and creative misuse. Obstet Gynecol Surg. 2004;59:128-140.
4. Rosemary R. Berardi and Lynda S. Welage. Peptic Ulcer Disease. In: Koda-Kimble and Young's Applied Therapeutics: The Clinical Use of Drugs, 9th ed. Lippincott, Williams, & Wilkins, 2008;35:569-587.
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There is obviously a lot more that goes into it, and I could have talked for a lot longer by adding more information but it was already so long and I got the main point across so I stopped here.
Other important information: helicobacter pylori has been shown to be correlated to a DECREASED risk of esophageal cancers, meaning people who do not have helicobacter pylori seem to have a higher risk of throat cancers.
There are other risk factors that increase your chances of stomach cancer. Many sources simply say "salt" but that is very misleading. Salt itself is not a risk factor. But preserved meats and vegetables (salted, smoked, and pickled) are associated with a higher risk of stomach cancer because the nitrates from those foods are converted by helicobacter pylori into compounds that can cause cancer. So it is not SALT causing cancer--it is still helicobacter pylori.
Stomach cancer rates have dropped in developed countries primarily due to hygiene and refrigeration, so that meats and vegetables no longer have to be preserved--they can be eaten fresh. Frequent antibiotic usage has also removed helicobacter pylori from a lot of people.
日本でなぜ胃癌が高い死亡原因であるのか。長くなりすぎましたので、要点だけをまとめて解説しました。
その他の重要事項:ヘリコバクターピロリ菌は食道がんの発生リスクを低下させると考えられています。つまり、ヘリコバクターピロリ菌を持っていない人は咽頭がんを患うリスクが高くなるそうです。
発癌のリスクについての要因は他にもあります。多くの情報ソースがその内の一つに「塩」を挙げていますが、これは間違いです。塩単体にはリスクの要因にはなりません。しかし、貯蔵肉や漬物野菜(塩漬け、スモーク)には胃癌の発生率を高める要因になるかもしれません。ヘリコバクターピロリ菌が硝酸塩を発癌性の混合物に変換させ、それが危険なのです。塩ではなく、ヘリコバクターピロリ菌です。
先進国では衛生の向上と冷蔵庫により胃癌の発症率は低下しました。貯蔵肉や漬物野菜が必要なくなったです。新鮮な状態のものを食べられます。抗生物質がヘリコバクターピロリ菌を取り去ることが出来たことも確認されています。
Two very interesting videos on helicobacter pylori:
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More sources:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15...
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http://en.wikipedia.org/wiki/Helicoba...
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