【mRNA疫苗臨床試驗95%有效! mRNA疫苗會是COVID-19的救世主嗎?】:發表在新英格蘭醫學期刊(NEJM)上的兩篇論文提到【註1】,兩個mRNA疫苗臨床研究分別收案3萬多人與4萬多人,在打完疫苗之後的兩個月追蹤當中,施打疫苗讓COVID-19感染率減少了95%!【註3】
在本文開始前,在此先簡述說明一下「分子生物學的中心法則」,建立對DNA、RNA、mRNA的基礎認識。
■分子生物學的中心法則 (central dogma)(圖1)
用最簡單最直接的方式來描述的話,生物體的遺傳訊息是儲存在細胞核的DNA中,每次細胞分裂時,DNA可以複製自己 (replication),因而確保每一代的細胞都帶有同樣數量的DNA。
而當細胞需要表現某個基因時,會將DNA的訊息轉錄 (transcribe) 到RNA上頭,再由RNA轉譯 (translate) 到蛋白質,而由蛋白質執行身體所需要的功能。這也就是所謂的分子生物學的中心法則 (central dogma)。
對於最終會製造成蛋白質的基因來說,RNA是扮演了中繼的角色,也就是說遺傳訊息本來儲存在 DNA 上頭,然後經過信使 RNA (messenger RNA, mRNA) 的接棒,最後在把這個訊息傳下去,製造出蛋白質。【註4】
■冠狀病毒的基因組由RNA構成
RNA不如DNA穩定,複製過程容易出錯,因此一般RNA病毒的基因組都不大。但冠狀病毒鶴立雞群,基因組幾乎是其他RNA病毒的三倍長,是所有RNA病毒中最大、最複雜的種類。
冠狀病毒還能以重組RNA的方式,相當頻繁地產生變異,但是基因組中位在最前端的RNA序列相對穩定,因為其中有掌控病毒蛋白酶與RNA聚合酶的基因,一旦發生變異,冠狀病毒很可能無法繼續繁衍。
目前抗病毒藥物的研發策略之一,正是設法抑制病毒RNA複製酶(RdRp)。而最前端的RNA序列也是現階段以反轉錄聚合酶連鎖反應(RT-PCR)檢驗新冠病毒時鎖定的目標。中央研究院院士賴明詔表示,不同病毒的核酸序列當中還是有各自的獨特變異,正好用來區分是哪一種冠狀病毒。【註5】
■SARS-CoV-2是具有3萬個鹼基的RNA病毒
中國科學院的《國家科學評論》(National Science Review)期刊【註2】,2020年3月發表《關於SARS-CoV-2的起源和持續進化》論文指出,現已發生149個突變點,並演化出L、S亞型。
病毒會變異的原因可略分成兩種:
▶一是「自然演變」
冠狀病毒是RNA病毒,複製精準度不如DNA病毒精準度高,只要出現複製誤差,就是變異。
▶二是「演化壓力」
當病毒遇到抗體攻擊,就會想辦法朝有抗藥性的方向演變,找出生存之道。【註6】
■mRNA 疫苗是一種新型預防傳染病的疫苗
近期,美國莫德納生物技術公司(Moderna)與輝瑞公司(Pfizer),皆相繼宣布其COVID-19 mRNA疫苗的研究成果。
莫德納公司在2020年11月30日宣布他們的mRNA-1273疫苗在三期臨床試驗達到94.1%(p<0.0001)的超高保護力,受試者中約四成為高風險族群(患糖尿病或心臟病等),7000人為高齡族群(65歲以上),另也包含拉丁裔與非裔族群(報告中未提到亞洲裔)。
傳統大藥廠輝瑞公司,亦在美國時間11月18日發佈令人振奮的新聞稿:他們的RNA疫苗(BNT162b2)三期臨床試驗已達設定終點,保護力高達95%(p<0.0001)。該試驗包含了4萬名受試者,其中約有四成受試者為中高齡族群(56~85歲),而亞洲裔受試者約占5%。
■mRNA疫苗為什麼可以對抗病毒?
為什麼mRNA疫苗會有用?就讓我們先從疫苗的原理「讓白血球以為有外來入侵者談起」。
在過往,疫苗策略大致上可分為兩種:
● 將病毒的屍體直接送入人體,如最早的天花疫苗(牛痘,cowpox)、小兒麻痺疫苗(沙克疫苗,polio vaccines)、肺結核疫苗(卡介苗,Bacillus Calmette-Guérin, BCG)以及流感疫苗等。
✎補正
卡介苗 BCG(Bacillus Calmette-Guerin vaccine) :卡介苗是一種牛的分枝桿菌所製成的活性疫苗,經減毒後注入人體,可產生對結核病的抵抗力,一般對初期症候的預防效果約85%,主要可避免造成結核性腦膜炎等嚴重併發症。
▶以流感疫苗為例,科學家通常先讓病毒在雞胚胎大量繁殖後,再將其殺死,也有部分藥廠會再去除病毒屍體上的外套膜(envelope),進一步降低疫苗對人體可能產生的副作用後,再製成疫苗。
● 將病毒的蛋白質面具,裝在另一隻無害的病毒上再送入人體,如伊波拉病毒(Ebola virus disease, EVD)疫苗等。
▶以伊波拉病毒疫苗為例,科學家會剪下伊波拉病毒特定的醣蛋白(glycoproteins)基因,置換入砲彈病毒(Rhabdoviridae)的基因組中,使砲彈病毒長出伊波拉病毒的醣蛋白面具。
上述例子都是將致命病毒的部分殘肢送入人體,當病毒被樹突細胞(dendritic cells)或巨噬細胞(macrophages)等抗原呈現細胞(antigen-presenting cell, APC)吃掉後,再由細胞將病毒殘肢吐出給其他白血球,進而活化整個免疫系統,然而,mRNA疫苗採取了更奇詭的路數 - 「讓人體細胞自己生產病毒殘肢!」
■mRNA 疫苗設計原理(圖2)
將人工設計好可轉譯出病毒蛋白質片段的mRNA,包裹於奈米脂質顆粒中,送入淋巴結組織內,奈米脂質顆粒會在細胞中釋出RNA,使人體細胞能自行產出病毒蛋白質片段,呈現給其他白血球,活化整個免疫系統。
■mRNA疫苗設計流程(圖3)
1「科學家獲得病毒的全基因序列」
因社群媒體的發達、公衛專家、病毒研究者以及期刊編輯的努力,這次的COVID-19病毒序列很快的被發表;中國北京疾病管制局的研究團隊,挑選了九位患者,其中有八位,都有前往華南海鮮市場的病史,並從這些患者採取了呼吸道分泌物的檢體,運用次世代定序 (NGS,Next Generation Sequencing) 的方式,拼湊出新型冠狀病毒全部與部分的基因序列。並陸續將這些序列資料,提供給全世界的病毒研究者交互確認,修正序列的錯誤。
2「解析病毒基因群裡所有的功能,選定目標蛋白質(Covid-19病毒棘蛋白質)」
以冠狀病毒為例,通常會選病毒表面的棘狀蛋白(spike protein)。因為棘蛋白分布於病毒表面,可作為白血球的辨識目標,同時病毒需透過棘蛋白和人體細胞受體(receptor)結合,進而撬開人體細胞,因此以病毒繁殖的策略而言,此處的蛋白質結構較穩定。
3「製造要送入人體的mRNA,挑選出會製造棘蛋白的mRNA進行修飾」
挑選會轉譯(translation)出目標蛋白質的mRNA,並進行各項修飾,以提高該人工mRNA在細胞裡被轉譯成蛋白質的效率。如:輝瑞的mRNA疫苗(BNT162b1)選用甲基化(methylation)後的偽尿嘧啶(1-methyl-pseudouridine)取代mRNA裡的原始尿嘧啶(uracil, U),有助於提升mRNA的穩定性,並提高mRNA被轉譯成病毒棘蛋白的效率。
4「將人工mRNA裹入特殊載體,將mRNA包裹入特殊載體顆粒中」
因為mRNA相當脆弱且容易被分解,因此需要對載體進行包裹和保護。然而,有了載體後,接踵而來的問題是「該怎麼送到正確的位置(淋巴結)?」。而輝瑞和莫德納不約而同地都選用了奈米脂質顆粒(lipid nanoparticles)包裹mRNA載體,奈米脂質顆粒通常由帶電荷的脂質(lipid)、膽固醇(cholesterol)或聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)修飾過的脂質等組成,可以保護RNA,並將mRNA送到抗原呈現細胞豐富的淋巴結組織。
5「包覆mRNA的奈米脂質顆粒,注射在肌肉組織」
使其能循環到淋巴結,被淋巴結中的細胞吃掉。奈米脂質顆粒釋放出mRNA,使細胞產出病毒蛋白質片段,進而呈現給其他白血球並活化整個免疫系統。【註7】
mRNA可將特定蛋白質的製造指示送至細胞核糖體(ribosomes)進行生產。mRNA 疫苗會將能製造新冠病毒棘狀蛋白的 mRNA 送至人體內,並不斷製造棘狀蛋白,藉此驅動免疫系統攻擊與記憶此類病毒蛋白,增加人體對新冠病毒的免疫力,最終 mRNA 將被細胞捨棄。
值得注意的是,由於 mRNA 疫苗並無攜帶所有能製造新冠病毒的核酸(nucleic acid),且不會進入人體細胞核,所以施打疫苗無法使人感染新冠病毒。
Pfizer、BioNTech 研發的 BNT162b2 是美國第 1 個取得 EUA 的 mRNA 疫苗,施打對象除成年人,還包含 16 歲以上非成年人。且相比 Moderna 製造的 mRNA-1273 疫苗,患者施打第 2 劑 BNT162b2 的副作用較輕微。
Moderna 也不遑多讓,mRNA-1273 於 2020 年 12 月中取得 EUA,且具備在 -20°C 儲存超過 30 天的優勢。在臨床試驗中,使用 mRNA-1273 的 196 位受試者皆無演變成重度 COVID-19,相較安慰劑組中卻有 30 人最終被標為重度 COVID-19 患者。【註8】
為了觸發免疫反應,許多疫苗會將一種減弱或滅活的細菌注入我們體內。mRNA疫苗並非如此。相反,該疫苗教會我們的細胞如何製造出一種蛋白質,甚至一種蛋白質片段,從而觸發我們體內的免疫反應。如果真正的病毒進入我們的身體,這種產生抗體的免疫反應可以保護我們免受感染。【註9】
【Reference】
▶DNA的英文全名是Deoxyribonucleic acid,中文翻譯為【去氧核糖核酸】
▶RNA 的英文全名是 Ribonucleic acid,中文翻譯為【核糖核酸】。
1.來源
➤➤資料
∎【註1】
Baden LR, El Sahly HM, Essink B, et al. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. N Engl J Med. 2020 Dec 30:NEJMoa2035389. doi: 10.1056/NEJMoa2035389. Epub ahead of print. PMID: 33378609; PMCID: PMC7787219.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2035389
Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. 2020 Dec 31;383(27):2603-2615. doi: 10.1056/NEJMoa2034577. Epub 2020 Dec 10. PMID: 33301246; PMCID: PMC7745181.
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2034577
∎【註2】
Xiaoman Wei, Xiang Li, Jie Cui, Evolutionary perspectives on novel coronaviruses identified in pneumonia cases in China, National Science Review, Volume 7, Issue 2, February 2020, Pages 239–242, https://doi.org/10.1093/nsr/nwaa009
∎【註3】
▶蘇一峰 醫師:https://www.facebook.com/bsbipoke
▶中時新聞網 「mRNA疫苗臨床試驗95%有效 醫:哪國搶到就能結束比賽」:
https://www.chinatimes.com/realtimenews/20210104004141-260405?chdtv
∎【註4】
( 台大醫院 National Taiwan University Hospital-基因分子診斷實驗室)「DNA、RNA 以及蛋白質」:https://www.ntuh.gov.tw/gene-lab-mollab/Fpage.action?muid=4034&fid=3852
∎【註5】
《科學人》粉絲團 - 「新冠病毒知多少?」:https://sa.ylib.com/MagArticle.aspx?id=4665
∎【註6】
(報導者 The Reporter)【肺炎疫情關鍵問答】科學解惑 - 10個「為什麼」,看懂COVID-19病毒特性與防疫策略:https://www.twreporter.org/a/covid-19-ten-facts-ver-2
∎【註7】
科學月刊 Science Monthly - 「讓免疫系統再次偉大!mRNA疫苗會是COVID-19的救世主嗎?」:https://www.scimonth.com.tw/tw/article/show.aspx?num=4823&page=1
∎【註8】
GeneOnline 基因線上 「4 大 COVID-19 疫苗大解密!」 :https://geneonline.news/index.php/2021/01/04/4-covid-vaccine/
∎【註9】
(CDC)了解mRNA COVID-19疫苗
https://chinese.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/different-vaccines/mrna.html
➤➤照片
∎【註4】:
圖1、分子生物學中心法則
∎【註7】:
圖2:mRNA 疫苗設計原理
圖3:mRNA 疫苗設計流程圖
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volume issue論文 在 威廉氏後人 - 李毅評醫師 Facebook 的最讚貼文
< 雙側輸卵管阻塞、AMH 0.74、高齡41歲、精蟲活力又不好、我該怎麼辦? >
各位好
我是威廉氏後人 – 李毅評醫師
-
這是一位41歲的患者,小麒。
備孕超過4年以上
-
41歲的小麒
過去懷孕過幾次
但不是自然流產就是子宮外孕
目前還沒有任何一個小孩
-
小麒幾乎所有的地方都有問題
高齡41歲,
多次流產、外孕
雙側輸卵管阻塞
卵巢功能不佳,AMH = 0.74
精子活動力偏低
子宮內膜也有瘜肉
-
可以說所有的不孕症檢查都是異常的結果
但小麒並沒有放棄希望
選擇在我這邊接受第一次試管療程
我先用子宮鏡處理好內膜
再透過兩次局麻取卵的集胚療程
最後共收集到4顆胚胎。
都養到第三天,
品質7C到8B都有。
第二次取卵同時進行鮮胚 + 凍胚的混合植入
一次植入,就順利懷孕
看起來應該是雙胞胎
真是可喜可賀、可喜可賀。
-
面對一個高齡、卵少、輸卵管不通、精蟲活動力又偏低的情況
小麒幾乎沒有任何條件上的優勢
不過
所幸小麒很早就認清現實
選擇盡快接受試管嬰兒療程
-
根據歐洲生殖醫學會一篇2013年的論文
針對61位超過40歲的不孕症女性
做了詳細的訪談
-
結果發現:
30%的高齡不孕症患者認為
雖然懷孕能力會隨著年紀逐年下降
但是在五十歲更年期以前
都還是有能夠懷孕的機會。
-
31%的患者認為
她雖然40歲
但她認為她要懷孕應該是沒有什麼困難的 (without difficulty)
-
44%的高齡患者
面對醫師建議做試管嬰兒療程表現的反應是
“震驚”與”警覺” (‘shocked’ and ‘alarmed’)
-
最後
面對高齡與懷孕的困難這個議題
23%的患者表示
如果早一點知道,
她會選擇早一點接受治療
-
但也有46%的患者表示
就算她更早就知道這些資訊
現實的狀況也不會讓她在40歲以前就懷孕
所以也不會做出不同的選擇
-
參考資料:Age shock: misperceptions of the impact of age on fertility before and after IVF in women who conceived after age 40. Human Reproduction, Volume 28, Issue 2, February 2013, Pages 350–356,
-
“隨著資訊的傳播,人們已經逐漸認識到高齡的不良影響。但更多時候,是明知道高齡會不容易懷孕,但無奈沒有一個,適合生育的對象或環境。”
“我只能說,如果妳遇到了那個適合生育的對象,積極備孕,早點懷孕總是比較好的。至於妳問我,那找不到對象怎麼辦?我每天看診時都有個人在旁邊一直碎念這件事,但我無解,我身邊唯一一個沒有結婚的男性目前剛滿四歲。”
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volume issue論文 在 威廉氏後人 - 李毅評醫師 Facebook 的最佳解答
< 鮮胚還是凍胚?這是一個很難回答的問題 >
各位好
小弟威廉氏後人 - 李毅評醫師
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今天是一位41歲的患者,小靈。
備孕超過4年
從來沒有懷孕過
-
AMH 5.3,月經還算規則28 - 30天,
超音波下子宮卵巢檢查都正常
雙側輸卵管都正常
精子檢驗也都正常
子宮腔檢查也都正常
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看起來呢
最大的問題毫無疑問就是女生的高齡了
-
面對一個超過40歲的不孕症患者
吃排卵藥或人工授精說真的效果已經很不理想了
當然還是有成功的例子
我自己就不少
但根據科學證據
超過40歲進行人工授精機率真的偏低
-
後來
經過台北市眾多不孕症的醫師的建議
小靈最後決定直接進行試管療程
很榮幸,
小靈很有眼光
最後選擇了我做她第一次療程
-
經過適當的排卵針刺激
一共取卵17顆,
共有14顆受精,(受精率:82.4%)
最終發育到第五天的囊胚一共有7顆,(囊胚率:50%)
這算是一個幾乎都符合標準的狀況。
-
那時
小靈問我,那接下來我應該進行鮮胚還是凍胚植入?
這真是一個天大的大哉問。
-
究竟鮮胚好還是凍胚好
這個問題真是非常非常的困難。
因為,每個患者情形完全不同。
因此沒有標準答案。
-
聰明的小靈聽到之後,再接著問,
那以我的情形,
李醫師建議我選擇凍胚還鮮胚?
-
嗯…,妳卵比較多顆
就選凍胚吧
-
後來小靈在休息了一個週期過後
接受我的賀爾蒙藥物凍胚療程
於今日確認懷孕,
應該是單胞胎。
真是可喜可賀、可喜可賀。
-
針對凍胚好還是鮮胚好這個問題齁
拜託不要再傳訊息給我詢問
我真的無法回答
因為每個患者、每個醫生的差異實在太大
每次看學會開會時
兩派的人都快要打起來了
-
不過呢
針對某一種特定族群
凍胚似乎很明確比鮮胚好。
-
根據「刺胳針」(The Lancet)2019年的論文
常在看新聞的人一定對這個奇怪的名字並不陌生
也相信大家都可以接受「刺胳針」的公信力
-
2019年
來自上海與南京的團隊
合作了一篇巨大的臨床試驗
一共收集了1650位試管療程患者
“隨機分配”成兩組
一組鮮胚,一組凍胚
然後仔細分析懷孕率的差異。
-
為什麼這篇研究這麼難能可貴
因為大部分的國家之中
試管嬰兒費用很高
每位醫生和患者差異也很大
-
真的很難有辦法找到將近兩千人
完全無視醫師的習慣
完全無視患者的選擇
"純粹隨機”分成兩組
這真的只有極權國家才做得出來的研究。
-
黨叫妳鮮胚就鮮胚
黨叫妳凍胚就凍胚
台灣大概很難做出這樣的隨機分組研究
-
完完全全的隨機分組
然後兩組都800多人
兩組的平均年齡都是28.3歲
平均BMI都是22.4
平均不孕時間都是3.2年
平均基礎濾泡量都是16顆
打針平均天數都是9.3天
平均總排卵針劑量都是1600單位
平均取卵數都是14顆
都只值一顆中高品質的囊胚
-
唯一的差異真的只在於凍胚還是鮮胚
-
當然我們是建立在假設這數據是真的的前提下看論文
畢竟「刺胳針」對論文的審查是極為嚴格的
當然如果妳要假定中國的數據造假到沒人看的出來
那我也無法排除
只是我覺得在這個完全不政治的試管嬰兒議題上
這麼拼命去造假說真的沒什麼必要。
-
扯遠了
最後凍胚組跟鮮胚組的懷孕率如何呢?
-
凍胚組的懷孕率是62.1%,鮮胚組的懷孕率是48.6%
凍胚組的活產率是50.4%,鮮胚組的活產率是39.9%
中重度卵巢過度刺激的比例,凍胚組是0.5%、鮮胚組是1.1%。
-
看起來
在這樣的卵多族群中 (平均取卵14顆)
凍胚植入看來明顯是較好的結果。
-
可能的原因很多
過多的卵生成了較一般月經高出許多的雌激素
似乎對著床造成了負面的影響
-
這跟過去許多針對多囊性卵巢的試管嬰兒研究
有著類似的結果。
只是這一篇超大規模的隨機分組實驗
再次證明了這件事情的正確性。
-
針對取卵數目較多的族群
凍胚植入似乎是一個過度刺激風險較低
而且懷孕率跟活產率都較高的作法。
-
因此
我給小靈選擇凍胚植入
畢竟她取了17顆卵
17顆卵養出的內膜
可能已經偏離最理想的情況
另外凍胚也是相對安全的作法
較不會有嚴重的卵巢過度刺激症候群的發生
-
參考資料:
1. The Lancet. Volume 393, Issue 10178, 30 March–5 April 2019, Pages 1310-1318 Frozen versus fresh single blastocyst transfer in ovulatory women: a multicentre, randomised controlled trial
-
“鮮胚還是凍胚這個議題還有非常多的爭議,兩派的支持者都有,但針對卵多的族群,似乎凍胚很明確是比較好的選擇。但是,幾顆卵叫做卵多的族群?又有著不同的見解。醫界就是這樣,永遠吵不完,無論多小的小事,都能吵。”
-
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