【高端正式開打 常見疑問一次看清楚!】
高端疫苗今天正式開打,近期有許多一再出現的問題,我們特別整理較常出現的十則,從臨床證據和世界狀況,來回答大家更多有關高端疫苗的疑惑。
■1.#高端疫苗只有第二期臨床試驗資料不該發EUA?
在武漢肺炎流行期間,為加快疫苗研發速度,各國、各藥廠對於研發時程做了許多調整,例如過去各期依序進行的試驗,不計成本的透過合併或重疊進行等方式加快。例如一般二期臨床試驗通常僅有數十人,用來探索療效與安全性,並預估三期人數。但在武漢肺炎疫情期間,往往有所謂一二期合併,或二三期合併的臨床試驗加快疫苗研發。
第一波疫苗問世,且大量施打後,一來有些國家感染獲控制難以驗出疫苗效力,再者以安慰劑作為對照組的試驗已經不可能,因此政府與藥廠均嘗試尋找能有效反應療效的「替代性指標」,其中最多人研究的就是以「中和抗體」進行免疫橋接,這也是流感、肺炎鏈球菌等諸多疫苗行之有年的模式。雖然過去採用免疫橋接的,大多是「改良版」疫苗而非全新疫苗,但在各種平台的疫苗都已經研發出的狀況之下,就有越來越多的資料,可以支持免疫橋接。因此,台灣在本土疫情不嚴重,根本做不出疫苗有效性研究的狀況下,就採用擴大二期,免疫橋接的模式,作為EUA標準。
■2.#怎麼不整本照抄美國FDA的EUA標準?
什麼叫做EUA?就是「緊急使用授權」,和一般的藥物使用授權不一樣,有很多條件的限制,正式的說,是在疾病管制署已認定我國疫情及疫苗確有緊急公共衛生情事需求,在疫苗之整體利益明顯大於風險下,在核准的期間內獲准使用。
而當緊急事態解除,或是發現疫苗風險太大,利益不足等狀況下,EUA隨時可以被終止。換句話說就是一種臨時性的「戰時政策」(和病毒作戰)。
因此各國的EUA其實也有點不同,各家藥廠在不同國家進行的三期資料,也多少有差異。各個有研發疫苗能力的國家EUA,都是自己說了算,例如英國優先核准,世界使用量最多的AZ美國就沒准;俄羅斯提早啟用史普尼克疫苗,這都是各國自己的判斷。
在這個情境下,國內狀況「是否緊急」就要自己決定,什麼是國人的「整體利益」是由台灣評估,疫苗有任何不良反應也是由台灣政府負責,都國難當頭了,你還要問美國人什麼叫國難,怎麼評估國難嗎?
科學證據必須結合社會狀況,必須符合公共利益,必須承受國民監督,台灣的EUA標準,重點在於台灣內部的利益是否大於風險,這點當然可以討論,但沒有全球一致的標準。
■3.#免疫橋接是全球首創沒人這麼做?
自從前幾隻疫苗上市後,免疫生成性和疫苗有效性的關係就越累積越多,WHO幾乎每個月都開會討論免疫橋接,到了5月的時候,歐洲、韓國方面都已表達高度意願,果然不等WHO談出一致結果,各國都已經開始制定自己標準。目前國際上除了高端、聯亞以外,已經至少有三個國家為了發展疫苗,主管機關核可以免疫橋接設計進行臨床試驗,如果達到預期的結果,則將核發緊急使用許可。這三國分別是:英國核可法國Valneva VLA2001(滅活疫苗,對比AZ)臨床試驗, 日本核可日本第一三共Ds5670(mRNA疫苗,對比mRNA疫苗)臨床試驗,韓國核可韓國SK生技GBP510(重組蛋白疫苗,對比AZ)臨床試驗。這三家進行的都是第三期臨床試驗,但收案人數均遠小於傳統三期,以SK為例,GBP510僅進行樣本很小的一/二期混合試驗,三期則是實驗組3000人,對照組990人,收案人數和高端二期相近。
■4.#中和抗體無法反映保護力?
在各個保護力相關性(COP, corelation of protection)的指標中,累積最多證據的就是中和抗體效價,認為中和抗體完全沒意義的,可能沒有仔細關心近期的研究。除了極少數病原體(如肺結核桿菌外),中和抗體效價均與保護力有正相關性,在武漢肺炎病毒上目前看起來也是如此。目前中和抗體的COP研究方向大致來自兩個,一是透過康復者血清作為標準品,來校正各家實驗室算出的中和抗體濃度,最常被引述的研究就是今年Khoury在自然醫學期刊(Nature medicine),以及Earle在疫苗期刊(Vaccine)的論文。二是透過各家藥廠三期試驗的大規模資料,去了解中和抗體效價與保護力的關係,這部分藥廠釋出的速度較慢,不久前才有AZ和Moderna的資料。前者顯示,中和抗體效價與康復者血清比值,最高的是Moderna、Novavax、BNT,中等的是Spunik-5、AZ、J&J,最差的是科興,此比值和保護力相關,但非線性關係。後者顯示,同樣是施打AZ或Moderna的受試者,測到中和抗體與結合抗體濃度越高,疫苗保護力越好,突破性感染率也較低。 當然不同模型之間估算起來會有誤差,但由於高端的中和抗體可達康復者血清之1.7~2.3倍,在世界各家疫苗裡面,算是前段的(僅明顯遜於可達4倍的Moderna、Novavax),估算起來保護力均應超過8成,根據現有的資料,當然有很強的信心可表示疫苗有效。
以台灣的染疫人數而言,再做一個3萬人的傳統三期試驗,甚至收到10萬人,因為兩組都不會有太多人感染,因此根本分不出高下。唯一的方式,就是在國外進行臨床保護力(Efficacy)或EUA施打後真實世界保護力(Effectiveness)試驗,我們希望的是,高端目前能詳盡說明在中南美州,如巴拉圭試驗與施打計畫的計畫,因爲這是高端要最快驗證保護力的方式。
■5.#高端沒有做三期臨床試驗所以不安全?
高端可謂我們手頭上最安全的疫苗,在符合FDA針對EUA的安全性試驗人數(3000人以上)標準下,其各項常見副作用,大多比市面上各種mRNA、腺病毒疫苗為低,例如發燒發生率約0.7%,更是AZ(7.9%)的1/10,Moderna(15.5%)的1/20,頭痛、倦怠、肌痛也都比其他疫苗來得低,唯一較高的副作用是注射部位疼痛(71.2%),而臨床試驗中無明顯超過背景值的重大不良反應。
加以蛋白次單位疫苗使用經驗多,且高端的佐劑也已經在實際核可上市的B肝疫苗運用過,安全性相對已被掌握。說高端不安全,可以說是對疫苗特性,以及各疫苗臨床試驗資料的極度無知。
然而,高端畢竟含有一種新的蛋白質抗原,開始施打後,仍須密切監測大規模施打下有無罕見副作用。例如AZ的TTS,或mRNA疫苗的心肌炎副作用,發生率都在百萬分之5~10左右,也就是取得EUA大規模施打後才發現。這種類型的副作用,做三期也都不會發現。這代表臨床使用安全性監測(相當於第四期臨床試驗),以及隨時調整EUA的重要性。
■6.#國家在高端還沒通過EUA就先簽約採購?#高端提前量產有問題?
美國在曲速計畫(Operation Warp Speed)期間,和Moderna、Novavax、JJ、AZ、Sanofi/GSK、Merck等藥廠都是先期投入每家10億美元以上經費並預先採購,Pfizer儘管沒有直接從曲速計劃取得資金(他們希望保持策略彈性),也得到了預先採購訂單。而各藥廠在獲准EUA以前,也都開始進行量產,否則等到核准才量產,根本來不及提供疫苗。
而其餘未上市的疫苗也是一樣,英國今年向Valneva訂購6千萬劑還在免疫橋接試驗中的疫苗後,在2月1日又多訂了另外4千萬劑。據《路透社》報導,英國已又再追加額外了9千萬劑。若疫苗獲得批准,今年到明年間,英國將獲得1億劑疫苗,2023年至2025年將再獲得追加的9千萬劑,總計共1.9億劑。
■7.#高端良率不到兩成?
蛋白質疫苗雖然技術成熟,但關鍵在於製程須控制條件多,產能相對受限。使用昆蟲細胞平台分泌蛋白質的Novavax,因產能及品管問題,也影響其申請EUA使用的速度。
高端供應臨床試驗小量生產的反應槽僅2L,當要大量生產時,轉換到50L製程,最早做出的兩批糖蛋白修飾化程度有明顯上升,因此不符合標準,在調整各種條件後,後續50L製程生產的產品已證明與2L製程特性分析具一致性。這是疫苗進行批量放大過程中可能發生的調整過程。有不明有心人士,拿新產線上線後試製的首幾批貨狀況,就說「82%產品被退貨」、良率僅2成,這是擷取疫苗產能轉換過程中一環來故意操作。
事實上,食藥署對高端疫苗的檢驗封緘比其他疫苗更嚴格,耗時更久,均需經過食藥署檢驗外觀、pH值、鑑別、無菌試驗、細菌內毒素、總蛋白含量、異常毒性試驗、抗原含量,甚至還有其他疫苗沒有進行的抗體效價測定等項目,確保品質及安全無虞,始可放行,耗時會將近一個月。因此民眾打到的疫苗,每一批都是完成檢驗的疫苗,自然沒有良率低的問題。
■8.#高端沒有WHO認證就不好?
疫苗之核准使用並非透過「國際認證標準」,而是由各國自行認證,屬於主權國家之權限。然而部分媒體或政治人物所稱把國際認證,和WHO認證疫苗,也就是WHO EUL(緊急使用清單)內的疫苗等同起來,實際是一種混淆。WHO EUL內的疫苗包含AZ、JJ、BNT-Pfizer、Moderna、國藥、科興,由於WHO列入清單內並無法影響個別國家核準與否,此清單最大意義其實是作為COVAX疫苗的採購選項,國藥、科興中選的原因之一是便宜並能供貨給COVAX。然而,歐美國家並不承認中國的科興、國藥疫苗,而不論三期臨床試驗,或實際施打的效果也顯示,中國疫苗的有效性明顯低於前幾隻歐美疫苗,科興疫苗的抗體生成,更只有高端的1/10。令人納悶,是否有人意圖透過WHO EUL「夾帶中國疫苗」。
疫苗要得到「國際認證」,正確的意義其實只有兩個:1.認證可施打:通過個別國家FDA核可取得EUA或藥證。 2. 認證可通行:通過個別國家承認為有效接種的疫苗。這都要和個別國家一一去談,前者如高端在巴拉圭進行臨床試驗並爭取EUA。後者如高端送交資料給歐盟EMA,或是台美洽談疫苗認證,都需要個別的談判。
■9.#為什麼國際上已經有疫苗了不大量採購就好?
由於武漢肺炎疫情看不見終止的一天,且無法估計未來變種病毒造成的突破性感染(打疫苗仍然感染),甚至免疫逃脫(疫苗對變種病毒無效),因此生技產業較發達的國家,都仍積極準備研發新疫苗,作為未來次世代疫苗、加強針(booster)、甚至應付週期性施打所需。例如,韓國雖然希望以BNT與Moderna為主力,完成大部分民眾接種,但韓國政府還是把疫苗和半導體與電池並列為「國家三大戰略技術領域」,將投入2.2兆韓元(約533億台幣)注資疫苗研發,並提供降稅優惠,希望達到技術與生產自主,將韓國打造為「全球疫苗中心」。前述SK生物的蛋白質疫苗之所以要透過免疫橋接力拼快速上市,根據韓聯社報導,就是「考量韓國國內尚無許可重組疫苗潛力」,希望手頭上能至少取得一種蛋白質疫苗,讓防疫選擇更多元。同樣的,日本目前也有鹽野義與第一三共準備進入三期臨床試驗,還有KM Biologics與AnGes投入開發,日本政府也預定投資15億美元(約419億台幣)加速臨床試驗。 由於海外三期臨床試驗成本相當高,例如高端在巴拉圭三期試驗經費就要超過千萬美元,要在疫苗競賽中勝出,更需要國家一定的支持。
■10.#打高端疫苗無法出國?
實際上,目前唯一認證「疫苗完整接種」才能入境免隔離的國家,僅有沙烏地阿拉伯。其餘有開放入境的國家多在「疫苗」、「檢驗」、「感染康復」等不同證明中,提供其一就可。例如歐盟的「武漢肺炎數位證明」(EU Digital COVID Certificate)包含「曾經接種疫苗」或「檢驗陰性」或「感染後康復」三種驗證,可以用不同同方式出具證明,不一定是透過疫苗接種。 至於許可疫苗的種類包含哪些,也都是各國自行決定,或與其他國家談判,並無世界一致標準。 因此,除非近期一定要前往沙烏地阿拉伯,否則不用擔心打了高端就無法取得疫苗認證的問題。
衛生指標菌特性 在 呂昇達老師的烘焙市集 Professional Bread/Pastry Making Facebook 的最讚貼文
海藻糖的知識加 #文章非常長 #資料很齊全
資料來源:A+醫學百科
http://goo.gl/xXoizt
海藻糖(Trehalose)是一種安全、可靠的天然糖類,1832年由Wiggers將其從黑麥的麥角菌中首次提取出來,隨後的研究發現海藻糖在自然界中許多可食用動植物及微生物體內都廣泛存在,如人們日常生活中食用的蘑菇類、海藻類、豆類、蝦、麵包、啤酒及酵母發酵食品中都有含量較高的海藻糖。
海藻糖是由兩個葡萄糖分子以α,α,1,1-糖苷鍵構成的非還原性糖,自身性質非常穩定,並對多種生物活性物質具有神奇的保護作用。科學家們發現,沙漠植物卷葉柏在乾旱時幾近枯死,遇水後卻又可以奇蹟般復活;高山植物復活草能夠耐過冰雪嚴寒;一些昆蟲在高寒、高溫和乾燥失水等條件下不凍結、不幹死,就是它們體內的海藻糖創造的生命奇蹟。海藻糖因此在科學界素有「生命之糖」的美譽。國際權威的《自然》雜誌曾在2000年7月發表了對海藻糖進行評價的專文,文中指出:「對許多生命體而言,海藻糖的有與無,意味著生命或者死亡」。
海藻糖對生物體具有神奇的保護作用,是因為海藻糖在高溫、高寒、高滲透壓及乾燥失水等惡劣環境條件下在細胞表面能形成獨特的保護膜,有效地保護蛋白質分子不變性失活,從而維持生命體的生命過程和生物特徵。許多對外界惡劣環境表現出非凡抗逆耐受力的物種,都與它們體內存在大量的海藻糖有直接的關係。而自然界中如蔗糖、葡萄糖等其它糖類,均不具備這一功能。這一獨特的功能特性,使得海藻糖除了可以作為蛋白質藥物、酶、疫苗和其他生物製品的優良活性保護劑以外,還是保持細胞活性、保濕類化妝品的重要成分,更可作為防止食品劣化、保持食品新鮮風味、提升食品品質的獨特食品配料,大大拓展了海藻糖作為天然食用甜味糖的功能。
海藻糖是運用當代最先進的生物工程技術和生產工藝,採用按國際製藥標準建造的成套設備,以當地特有的不含轉基因成分的天然木薯澱粉為原料,在國內首家以規模化形式生產海藻糖,產品指標達到國際同類產品標準。先進的生產工藝技術和完整的質量保證體系為國內外市場提供了質量過硬、價格合理的海藻糖系列產品,使生物製劑、化妝品、烘焙產品、水產畜產加工、米面製品、飲料和糖果以及農林種植等各個行業廣泛受惠。
應用
1.海藻糖在食品工業中的應用:
與其它糖類一樣,海藻糖可廣泛應用於食品業,包括飲料、巧克力及糖果、烘烤製品和速凍食品。
●烘烤製品類
在烘烤製品中,海藻糖有多種潛在的使用價值:它能調節蛋糕、餅乾和糕點上的糖霜、麵包奶油和水果餡的甜味與芳香,不損害貯藏壽命,使人們品嘗到產品原有的風味。
同時,海藻糖有助於甜餅、麵包奶油和糖霜中脂肪的降低,在可口餅及快餐中產生獨特的糖霜感覺。它使消費者因良好的甜質更容易接受含高脂肪和糖的高熱量產品。在保持產品貯藏期時,海藻糖能減少多成 分的烘烤製品中濕氣流動,以能使甜味更佳。
●糖果類
海藻糖與其它大多數增甜劑混合,可在糖果、果汁飲料和藥草產品中使用,以調節產品甜質,從而能真正保持產品的原有風味。
海藻糖用作糖果的外層可形成一種穩定的非吸濕性保護層。由於 性質的穩定性,海藻糖能在長期高溫下進行而不用擔心水解和色變,不負面影響產品品質。
滾海藻糖衣性能極好。海藻糖特有的溶解特性能真正使它們本身滾動形成保護層,這層覆蓋物極穩定、堅固,從而改善其它大多數增甜劑相對的白色層面。
●能量產品類
海藻糖被分解成葡萄糖,但與其他糖相比,海藻糖的血糖反應更平穩,這種獨有的特性結合它低致齲性和非瀉下性作用,使得海藻糖極適用於按配方製造的飲料,以提供能量和減輕疲勞與壓力。
●功克力糖果類
在巧克力糖果中使用海藻糖,能調節糖果的甜味,特別有益於含有乳製品的軟糖及含水果餡的產品,海藻糖還能減少多成分產品中水分游離。在模製品中,海藻糖對產品甜味的改善為創造新 口味巧克力提供了可能性。
由於它致齲性的降低,作為主要的增甜劑或結合其他低致齲性增甜劑,海藻糖可用於按配方配製益牙產品。特級海藻糖可和多元醇合用於製取巧克力,其溶解時 吸收的熱量可使多元醇的冷卻效應降到最低。
●水果類
在經加工過的水果(包括果醬、調味果醬和果餡)中,海藻糖是一種最好的甜味調節劑。在水果類製品中添加海藻糖能夠保持產品的原有風味 但不損害產品貯藏期。
另外,由於海藻糖性質的穩定性,不會產生水解,產品色澤不變並保持原有光澤。
海藻糖能用於佐料和可口果醬,通過調節甜味來產生風味感,同時保持產品貯藏壽命。
●速凍品類
海藻糖可代替蔗糖,降低冰淇淋和其他冷凍製品的凝結點。可在凍品和冰凍糖果中用於產生新的糖霜,併產生獨特的可口的風味。
●飲 料
海藻糖在飲料品中微甜口感好,能與其他大多數增甜劑結合使用,使其甜味更完善,可全面提高產品風味。在含酒精的飲料中,海藻糖不損減酒精的感官性能, 使飲料風味更佳。
●海鮮
海藻糖作為一種對海鮮的低溫保護劑特別有效,當海藻糖在蛋白質、水界面絕對抑制水的官能度時使海鮮的硬度、伸縮性及凝膠力增加,另外海藻糖的微甜 性質也提高了海鮮的口感質量。與其他的低溫保護劑用於處理海鮮不同,海藻糖不會導致喉嚨熾熱感,且沒有瀉下問題。
2.海藻糖在醫藥工業中的應用:
(1)在醫學上已經成功地應用海藻糖替代血漿蛋白作為血液製品、疫苗、淋巴細胞、細胞組織等生物活性物質的穩定劑。不僅可以常溫條件下乾燥存放,更重要的是可以防止因血源污染而引起B肝、愛滋病等致命疾病的傳播,世界衛生組織對此十分重視。
(2)英國劍橋的Quadrant研究基金會將小兒麻痹症疫苗與海藻糖混合凍干後,發現在乾燥狀態下45℃時其穩定性和液態4℃保存條件時相當。這項目研究成功,將大大減化疫苗處理工序,降低疫苗的貯存及運輸成本,且保證了長距離運輸疫苗仍可保持相當高的活性,這將會大大有助於世界衛生組織實現在最大範圍內消滅小兒麻痹症的目標。
(3)美國加利福尼亞大學的約翰•克勞及其同事將海藻糖與製造血小板的細胞混合,經乾燥脫水使細胞變干後,將其凍干在室溫下可長時間保存。實踐證明,加入海藻糖並經長時間保存的血小板在水化後仍有85%存活,存活率比大多數血庫短期保存的血小板還高。
(4)海藻糖可應用於研究用生物試劑的保存,例如各種工具酶、細胞膜、細胞器、抗體、抗原及病毒等等,使得生命科學研究更為方便快捷有效,英國大學Camilo.C等詳細的研究了海藻糖對DNA限制性內切酶DNA連接酶和DNA聚合酶的保護作用,結果表明,所有加入海藻糖乾燥的酶樣,在70℃保存35天或在37℃保存9個月後,其活力並無損失,仍能精確的將DNA截斷。我國中科院微生物研究所應用海藻糖乾燥製備、用於人血清膽固醇測定的三種診斷工具酶,在室溫下長期保存後,活性保持率都在90%以上,現已成功的進入於臨床應用。這是目前其它種類的保護劑都不可能達到的效果,利用海藻糖作為診斷工具酶等生物試劑的穩定劑和保護劑,可置於常溫條件下乾燥並保存,不僅簡化了生物試劑的製備過程,也給我國幅員廣大的農村地區患者的疾病診治帶來便利。
(5)雙岐桿菌是腸道中用於改善人體微生態平衡的細菌,雙岐桿菌活菌製劑作為防病治病的有力武器,在歐美日本等已開發國家倍受歡迎。在我國,雙岐桿菌活菌製劑已逐步成為製藥行業的一支生力軍。由於雙岐桿菌是一種對生存條件要求極為苛刻的厭氧菌,外界環境稍有變化就易引起該菌的死亡,因此,如何提高雙岐桿菌的存活率,保證產品的貨架壽命,一直是困擾活菌製劑行業的技術難題。目前普遍是採用脫脂牛奶作凍干保護劑,但效果不甚理想,在儲存過程中,細菌的存活率下降很快。近期的研究結果表明,採用海藻糖作保護劑,雙岐桿菌的存活率比脫脂牛奶提高一倍以上,特別令人振奮的是,海藻糖能夠使凍干雙岐桿菌在常溫下長期保持活性,大幅度延長活菌製劑的保質期。從而可以解決活菌製劑行業所面臨的產品儲存性能差,貨架壽命短的問題。
(6) 應用實例
1)、從液態製品製備固態製品
將500克無水海藻糖、270克用以上方法製成的蛋黃粉、290克脫脂奶粉、4.4克氯化鈣、1.85克氯化鉀、0.01克硫氨素、0.1克抗壞血酸鈉、0.6克乙酸維生素和0.04克煙酸胺混合後,每份取25克放入防水鋁箔袋內,熱封好,即製得該固態製品。因袋內空氣含水量少,該產品勿須冷藏,在室溫狀態下就可長期穩定存放。其具有良好的水溶性及分散性,使用前只需將1小袋該固態品溶於約150-300ml水製成流質食品,吸入體內或灌入鼻腔、胃或腸內即可。
2)、製備固體醫藥品
為了做BALL-1細胞的皮下移植手術,在剛產下的田鼠體內注入用傳統方法製取的免疫血清,以減少其免疫反應,按一般方法餵養3周後,取出田鼠皮下形成的腫瘤,將其切成小片,然後把小片分散溶在生理鹽水中。溶出的腫瘤細胞用無血清的RPMI1640培養基(pH值7.2)清洗後,再將其溶在新配製的同一種培養基中,稀釋培養液濃度至每毫升含2×106個細胞,並在35℃下保存。
在細胞懸液中加入200IU/ml人體a-干擾素,培養約2小時後,加入300HA/ml HVJ,再培養20小時,誘導培養體產生更多的人體a-干擾素。將細胞培養液在4℃、1,000×g條件下離心,去除沉澱物,上清液用膜過濾,把濾液加進一裝有防a-干擾素抗體的層析柱中,再加入緩衝液使未被吸收的組分流出,隨後把被柱子吸收的組分洗脫出來並濃縮成濃度約為0.01w/v%的人體a-干擾素溶液,其中的人體a-干擾素的比活力約為2×108Iu/mg蛋白,每隻田鼠可製得約4ml a-干擾素。
將6克無水海藻糖裝進100ml的防潮塑料瓶中,再往瓶中注入0.2ml約含4×106IU的人體a-干擾素溶液,用橡膠塞給瓶子無菌封蓋,這樣就可製得固體醫藥品。根據其製備過程,含人體a-干擾素的溶液經和無水海藻糖接觸,就很容易脫水乾燥,其不需冷凍乾燥,就能使固體製品的a-干擾素穩定高效。
該產品易溶於水,其中的人體a-干擾素可作為一種抗敏性試劑(如:抗病毒試劑、抗腫瘤試劑和抗風濕症試劑等),經滴注或肌注進入人體內,有效地預防或治療多種疾病。該產品適用於內科,還可作口腔試劑及診斷劑。
3)、製備固體醫藥品
將源於人體淋巴素的BALL-1細胞接種到加入20%的胎牛血清的Eagle基礎培養基(PH值7.4)中,按照常規方法在37℃的懸浮體中培養,培養出的細胞用無血清的Eagle基礎培養基(PH值7.4)清洗後,將其倒入新配製的含20%胎牛血清的Eagle基礎培養基中,並濃縮至濃度為1×107cells/ml。在溶液中加入1, 000HA/ml HVJ,在38℃下恆溫培養24小時,使HVJ誘變成a-hTNF。將製得含a-hTNF的細胞懸液在4℃,1,000×g下離心,上清液在含0.01M磷酸鹽緩衝液的生理鹽水中透析15小時後,用膜過濾。為純化a-hTNF溶液,將濾液加入一個裝有抗干擾素抗體的柱子中,把未被柱子吸收的組分倒進一裝有抗腫瘤壞死a-基因單株抗體、具有親和性的層析柱中,洗脫出被層析柱吸收的組分,得到a-hTNF溶液濃度至0.01w/v%,其中a-hTNF的比活力大約為2×106JRU/mg蛋白。這樣a-hTNF的得率約為5×104JRU/L細胞培養液。
將10克無水海藻糖裝入100ml的瓶中,再注入0.5ml含1×105JRU a-hTNF的溶液,用橡膠塞無菌封蓋後,即可製得該產品。用以上方法製得的藥品,粉末狀無水海藻糖吸水使a-hTNF的溶液脫水乾燥,不需經冷凍乾燥處理,就能使a-hTNF穩定高效。
該產品易溶於水,a-hTNF可作為一種抗敏性試劑(如:抗病毒試劑、抗腹腫劑及抗免疫疾病劑等),經滴注或肌注進入人體內有效地預防或治療多種疾病。該產品適用於內科,也可作口腔試劑及診斷劑。
3.海藻糖在化妝品中的應用:
海藻糖在化妝品上的應用是基於其具有優異的保持細胞活力和生物大分子活性的特性。皮膚細胞,尤其是表皮細胞在高溫、高寒、乾燥、強紫外線輻射等環境下,極易失去水分發生角質化,甚至死亡脫落使皮膚受損。海藻糖在這種情況下能夠在細胞表層形成一層特殊的保護膜,從膜上析出的粘液不僅滋潤著皮膚細胞,還具有將外來的熱量輻射出去的功能。從而保護皮膚不致受損。隨著人們對海藻糖功能和作用的認識,海藻糖作為新一代的超級保濕因子將成為化妝品市場消費的一個熱點。目前,國內外已有不少廠家成功將海藻糖添加到化妝品中。海藻糖在化妝品中使用參考如下:
2克聚氧乙烯乙二醇單硬酯酸脂,5克自乳化甘油醯硬酯酸脂,1克a-葡糖芸香苷,1克液體凡士林,10克甘油三(2-乙基己酸)酯,將這些物質與2克藻糖粉末混合,按一般方法加熱溶解,得到的溶液加進2克L-乳酸,5克,3-丁二醇及66克純淨水。此反應溶液經高速攪拌器乳化,再在高溫條件下加進足量的調和劑,即得到化妝霜。
超級防晒保濕因子—海藻糖
海藻糖是一種天然的糖類,存在於許多沙漠植物中,在植物乾枯時形成一層玻璃狀的基質,保護其內部結構,直至雨水來到,植物可奇蹟般地起「死」而復生。
大量的研究與實踐表明,海藻糖能有效地保護表皮細胞膜結構,活化細胞,調理肌膚,令肌膚健康自然、有彈性。表皮細胞在高溫、高寒、乾燥、強紫外線輻射等環境下,極易失去水分而使皮膚受損,海藻糖在這種情況下能夠在細胞表層形成一層特殊的保護膜,保持皮膚原有營養和水分,避免皮膚晒傷及黑色素沉澱,有效抵抗皮膚老化現象;從膜上析出的粘液可溫和滋潤肌膚,使肌膚瑩亮、光澤、柔嫩。
目前國內外一些比較著名的化妝品企業,如范思哲系列化妝品、雪白系列化妝品、草木年華海藻糖活泉補水系列化妝品等都已將產品中的海藻糖作為產品宣傳的重點內容。
海藻糖是藥品還是糖類?
海藻糖是由兩個葡萄糖分子以a,a,1,1-糖苷鍵構成非還原性糖,自身性質非常穩定,海藻糖對生物體具有神奇的保護作用,是因為海藻糖在高溫、高寒、高滲透壓及乾燥失水等惡劣環境條件下在細胞表面能形成獨特的保護膜,有效地保護蛋白質分子不變性失活,從而維持生命體的生命過程和生物特徵。許多對外界惡劣環境,表現出非凡抗逆耐受力的物種,都與它們體內存在大量的海藻糖有直接的關係。和自然界中如蔗糖、葡萄糖等其它糖類,均不具備這一功能。這一獨特的功能特性,使得海藻糖除了可以作為蛋白質藥物、酶、疫苗和其他生物製品的優良活性保護劑以外,還是保持細胞活性、保濕類化妝品的重要成分,更可作為防止食品劣化、保持食品新鮮風味、提升食品品質的獨特食品配料,大大拓展了海藻糖作為天然食用甜味糖的功能。
海藻糖對生物酶製劑中反應中激活劑與穩定劑
溫度是影響酶反應效率的重點因素之一,高溫能提高酶的催化活力,但易使酶失活。耐熱酶的發現為分子生物學帶來巨大的進步,如PCR和連接酶鏈式反應的產生,目前局限於從一些耐熱菌中分離得到耐熱酶,而且酶催化反應類型也受到限制。研究發現海藻糖在高溫下能保持酶的正常活性,甚至起熱激活作用,還能用於提高幹燥保存的酶的活性。在反應體系中加入海藻糖,使熱敏感的酶在高溫下穩定性和活性增加,可當作耐熱酶使用,海藻糖的這一作用在生物藥學和工業生產領域具有廣泛的應用價值。 未加海藻糖的限制性內切酶Nocl在溫度由45℃升到50℃時失活,加了海藻糖時酶不但不失活而且活力繼續升高,說明海藻糖能抑制高溫下酶的失活;37℃時海藻糖能夠激活DNasel,加了海藻糖,溫度升到50℃時酶活力仍顯著升高;豬的胰脂肪酶在無水海藻糖介質中可以耐受100℃高溫,有水時則會失活。有實驗表明海藻糖通過影響蛋白水合作用來穩定和激活蛋白,它可以降低溶液中蛋白質的水化作用,乾燥時則能取代水或作為玻璃樣穩定劑。海藻糖能阻止酶發生不可逆的熱凝聚-熱變性,與分子伴侶的功能相類似,實驗中將一些分子伴侶與海藻糖共同使用,能進一步擴大對酶具有熱穩定和熱激活作用的溫度範圍。另外海藻糖並不是對檢測的所有酶都有熱穩定和熱激活的作用,說明只有一些蛋白可能具有海藻糖識別和作用的位點。 獲得全長cDNA文庫,有利於分子克隆和全長cDNA測序,反轉錄反應是構建cDNA文庫的重要反應,mRNA的二級結構能夠終止反轉錄反應,釋放mRNA/非互補cDNA雜合體,導致合成全長cDNA效率很低,這是構建高質量的cDNA文庫最主要的問題。以前解決這一問題主要是在反應前使樣品變性,如熱變性、加氫氧化甲基汞處理mRNA等或者反應中提高反應溫度。前一類方法對破壞mRNA二級結構效果不佳,特別是從長轉錄產物獲得全長的cDNA,而後者雖然對破壞mRNA二級結構比較有用,但除了TchDNA聚合酶外,其它反轉錄酶者不耐熱,而TchDNA聚合酶催化反應需Mn2+,這容易造成mRNA在反應前就降解了。實驗證明海藻糖能使鼠白血病病毒逆轉錄酶具有熱穩定和熱激活特性,酶在60℃仍具有全部活性,足以在mRNA二級結構誘導終止反應之前合成全長的cDNA,反應效率大大提高。另外推測海藻糖可能具有改變核酸構型的作用,例如減少反轉錄反應中mRNA的二級結構。 生產中利用海藻糖熱穩定和熱激活的雙重功能,可以減少酶的用量和提高反應速率,提高消耗/產出和時間/產出比值,在一系列酶反應中都有很大潛力,如生化反應、診斷或工業生產領域,更重要的是熱激活能用於提高反應程度和總效率,獲得標準反應條件下不可能的產量。另外,利用熱穩定和熱激活的作用,可開發以前在常規反應條件下不可能進行的反應,例如專一性要求特別高的核酸雜交實驗,反應體系加入海藻糖,就可在適宜的溫度下同時使用幾種限制/修飾酶,提高雜交反應特異性,減少假陽性結果。
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衛生指標菌特性 在 國家衛生研究院-論壇 Facebook 的最讚貼文
【科學研究示警!氣候變遷可能加速傳染病擴散】
—蚊子越來越不怕冷!登革熱、茲卡病毒進攻溫帶區
根據聯合國政府間氣候變遷小組(Intergovernmental Panel on Climate Change, IPCC)的報告,20世紀全球地表平均溫度增加約攝氏0.6度,而中高緯度地區的增溫幅度尤其明顯,且冬季增溫明顯高於夏季。
根據IPCC 氣候模式預估,2100年時,這些地區地表平均增溫可高達攝氏3∼5度。這一全球地表平均增溫現象,對每一個地區的天氣系統都有一定程度的影響,而越來越多的證據顯示,全球的暖化已足以引起許多地區氣候系統的混亂、對生態系統的衝擊,並危及人類的生存環境。
試想如果熱帶雨林消失,其連鎖反應的最終結果可能是什麼?首先,最具代表性的是導致當地氣候更趨乾與暖,而土壤的乾燥與有機結構流失的結果,會使當地在大雨時易氾濫成災,進而造成洪水、水污染、農作物受損與病媒傳染病傳播途徑的改變,危及人體健康。同時,森林的消失造成大氣中二氧化碳濃度上升,間接導致全球氣候變遷,並對人體健康產生影響。
隨著人類對環境的衝擊程度增加,維持地球生命的系統正產生大規模的改變。世界各國除了積極宣示對全球性溫室氣體排放予以管制,擬定並簽署公約外,也從生活及產業著手,研擬降低排放溫室氣體的管制策略,並在環境衝擊、生態衝擊及公共衛生衝擊上研擬因應對策。在氣候變遷對世界各國公共衛生議題的衝擊方面,目前舞少包括 4 個主要面向,即「熱效應」、「極端事件」、「空氣污染」與「傳染性疾病」。
■傳染性疾病
傳染性疾病的傳播動力學及生態學極為複雜,不同疾病在不同地方的表現經常十分獨特。某些傳染性疾病的傳播方式是人直接傳染給人,有些則透過一個中間病媒(例如蚊子、跳蚤、蜱等)傳播,也可能藉由感染其他物種(尤其是哺乳動物及鳥類)而發生。
動物性傳染病的傳染周期自然存在於動物族群中,當人類侵犯到這個生態圈或環境遭逢破壞與瓦解時,疾病則會伺機傳播到人類身上。舉例來說,各種齧齒動物會依據環境條件及食物可利用性,來決定其族群的大小及行為。1991∼1992年聖嬰現象的豪大雨過後,老鼠族群的大量繁殖被認為與美國漢他病毒肺症候群的第1次爆發流行相關。
由蚊蟲傳播的疾病,常在大自然受到某些因素干擾後流行,包括氣象變化、森林砍伐、人口密度改變、蚊蟲結構改變、脊椎動物宿主結構改變,以及遺傳上的變異。氣候變遷也對人類或獸類地域性的流行病產生正面或負面的影響,結果經常取決於疾病本身的特性。[1]
■還以為春夏兩季才會有登革熱嗎?
氣候變遷造成的暖化現象,已經讓病媒蚊不分季節、無時無刻都在蠢蠢欲動,台灣每年4月到11月是登革熱高風險期間,大雨後1週為防治登革熱黃金期,在雨過天晴後的高溫天氣,易形成積水使大量蚊子孳生並產卵,約1週後就能羽化,將導致登革熱流行的機會大增,威脅民眾健康安全。
美國一項研究便警告,50年之內,登革熱和茲卡病毒威脅的人口數將增至10億。美國喬治城大學生物學家卡爾森(Colin Carlson)憂心忡忡地提出警告:「全球公共衛生安全體系最大的威脅,來自於氣候變遷。蚊子只是其中一部份;以後還會有什麼疾病,沒人知道。」
■病媒斑蚊活動範圍擴大,連溫帶都傳出病例
這項刊登在PLOS期刊的研究,針對兩種最常見的病媒蚊-埃及斑蚊和白線斑蚊-移動路徑進行調查,結果發現隨著氣溫上升,蚊子的活動範圍已經擴大到南北半球的溫帶地區,甚至遠及地勢較高的丘陵地。過去只威脅熱帶居民的疾病,未來將蔓延到這些「冷地帶」。
「由蚊子引起的疾病,過去多侷限在熱帶地區,但目前在溫度舒適的溫帶區域,都有病例傳出。」另一名參與此項研究的佛州大學醫學地理學教授雷恩(Sadie J. Ryan)說,拜交通運輸科技之賜,人們的移動更加便利,也助長病媒昆蟲和病原體在全球趴趴走。
■登革熱、茲卡病毒傳染症,和屈公病
蚊子傳播的疾病包括:登革熱、茲卡病毒、西尼羅病毒、瘧疾、黃熱病、屈公病、拉克羅斯腦炎、日本腦炎、裂谷熱等。
其中登革熱、茲卡病毒傳染症,和屈公病,三種傳染病多半會引起發燒、紅疹、和嚴重的肌肉痠痛等症狀。2014年肆虐巴西的茲卡病毒,甚至危害到孕婦病患;母嬰垂直傳染的結果,導致病毒侵襲好幾千名未出生胎兒的腦部神經,進而變成小頭畸形症[2]。
■氣候變遷下未來臺灣埃及斑蚊分布變化趨勢
登革熱,臺灣目前最主要的蟲媒傳染病,透過帶有登革病毒的病媒蚊叮咬人類而傳播。由於蚊子是變溫動物,其生長、發育與繁殖受溫度的影響很大,因此氣候變遷下的暖化,可能會使得原來不適合病媒蚊生存的較冷地區轉變成溫暖適合的地區,進而擴大登革熱的傳播。
除此之外,降雨造成的積水讓病媒蚊得以產卵,特別是間歇性降雨有利於病媒蚊孳生,由於氣候變遷造成的降雨型態改變,可能會使病媒蚊適合棲地產生改變。根據臺灣氣候變遷推估與資訊平台(TCCIP)提供的《臺灣氣候變遷科學報告2017》,百餘年來(1900-2012年)的全臺均溫上升了約 1.3℃,南部山區在2000年後豪雨與大豪雨的發生次數增加,顯示臺灣的氣溫與降雨型態正逐漸改變成更適合登革熱病媒蚊孳生的環境。
在臺灣,登革熱病媒蚊主要有兩種:分布於北回歸線以南且海拔1000公尺以下地區的「埃及斑蚊」,以及廣布於全臺1500公尺以下平地區的「白線斑蚊」。跟「白線斑蚊」相比,「埃及斑蚊」具備較高的傳播力,使得歷年來臺灣的登革熱疫情主要集中在台南、高雄、屏東地區。
「埃及斑蚊」分布與登革熱現況風險的關係如貼文附圖1所示,根據疾病管制署的資料,左圖的黃色區塊為埃及斑蚊的現況分布,右圖的紅色區塊由淺到深分別表示由低到高的登革熱現況風險,可以看出深紅色的高風險區與橘紅色的中風險地區幾乎與埃及斑蚊分布的地區重合,顯示出臺灣登革熱的風險高低與埃及斑蚊的分布與否有密切關係。因此,在探討氣候變遷對臺灣登革熱疫情的影響之前,應先考慮氣候變遷對臺灣埃及斑蚊分布的影響。
臺灣未來的埃及斑蚊分布推估則是使用TCCIP提供的高解析度(5km x 5km)統計降尺度網格化氣象日資料,該筆資料來自於IPCC AR5 全球模式。考慮暖化最劇無減碳之氣候變遷情境(RCP 8.5),全球氣候模式只取基期降雨特徵與臺灣接近的英國HadGEM2-CC、法國IPSL-CM5A-MR、德國MPI-ESM-LR、中國BCC-CSM1.1與挪威NorESM1-M等五個模式。將上述氣象推估資料引入先前建立的埃及斑蚊分布指標後,就可以得到未來的埃及斑蚊分布。
RCP 8.5情境下相對於基期,近未來、世紀中與世紀末將五種全球氣候模式的埃及斑蚊推估分布整合成如貼文附圖2所示。圖中的黃、橘黃、橘、橘紅、紅點分別代表累計有1到5個模式估計該網格點有埃及斑蚊分布。
可以看出近未來(2016-2035年)埃及斑蚊可能會渡過北回歸線的可能性不高;但於世紀中(2046-2065年),則有4個模式估計埃及斑蚊會渡過北回歸線到達嘉義與花蓮地區,並遍布外島澎湖;於世紀末(2081-2100年),埃及斑蚊於西部會往北延伸到臺中地區,東部則會沿著花東縱谷往北延伸到花蓮與少數宜蘭地區。
從埃及斑蚊的北移趨勢可以推測未來臺灣登革熱的中、高度風險區會隨之增加,但同時也表示如能事先針對未來中、高度風險區進行氣候變遷調適,例如: 分配防疫資源、進行地方公共衛生教育,以及社區動員方式徹底進行孳生源清除讓登革熱病媒蚊無適合的棲地。
同時,政府亦朝向減少登革熱對人體的衝擊,積極研發登革熱疫苗、培養蘇力菌血清型H-14與沃爾巴克氏菌達到生物防治效果。期望在有限防疫資源下有效降低全國登革熱的罹患風險,以因應未來氣候變遷造成人類健康在登革熱方面的衝擊,提供臺灣未來登革熱防疫的實證基礎[3]。
■「新冠病毒」疫情已經夠可怕,但是氣候變遷更致命—《如何避免氣候災難》
你也許以為地球升溫 1.5 度或 2 度沒什麼差別,但從氣候科學家模擬的結果看來,情況卻很不妙。在很多方面,溫度升高 2 度的情況,不是只比升高 1.5 度糟糕 33%,而是倍增的,例如難以取得乾淨用水的人口會多一倍,熱帶地區的玉米產量衰減也會多一倍。
氣候變遷造成的效應,單單一項就夠慘了,但你不會只遇到炎熱天氣,或只遭受洪災。氣候變遷的效應是環環相扣的。
以新冠病毒來做對比,這樣所有正在經歷這場大流行病的我們會更容易理解。想了解氣候變遷的破壞有多大,看看新冠病毒疫情,再想像一下同樣痛苦程度持續更長的時間。如果不把全球碳排放量減到零,這場疫情造成的人命損失和經濟苦難,將是日後經常會發生的狀況。
■比起新冠病毒,氣候變遷是否會造成更多人死亡?
我們用 1918 年西班牙流感和新冠病毒大流行的數據,估算出的結果是全球平均每年每十萬人口中約有 14 人因大流行病而死。
比起氣候變遷,哪個死亡率較高?預計到本世紀中葉,全球氣溫升高導致的全球死亡率增幅和大流行病一樣,也就是每年每十萬人中約有 14 人因此致死。而到本世紀末,要是排放量仍然持續增加,氣候變遷將導致每十萬人中約有 75 人因此致死。
換句話說,到本世紀中葉,氣候變遷的致命程度可能就和新冠病毒一模一樣,到了 2100 年,氣候變遷要比新冠病毒致命五倍[4]。
■公衛的巨大挑戰:氣候變遷是21世紀全球最大的健康威脅
發表於全球最權威之一的生科期刊《細胞》(Cell)的研究如此指出[5]。該報告由美國知名的防疫專家佛奇(Dr. Anthony Fauci),以及流行病學家摩爾斯( Dr. David Morens)共同撰寫,他們都任職於美國國家過敏與傳染病研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIAID),這份研究描繪出未來流行病將變得更多的情境。
為什麼?在這份佛奇的研究之外,還有其他諸多的公衛、醫學研究,都將接下來流行病時代的成因指向氣候變遷,真正的元兇,是人類對環境的破壞。
從全球來看,氣溫變化比過去預測的更快,影響了動物棲地以及病毒與人類的分布範圍。權威醫學期刊《刺胳針》(Lancet)的2018年報告[6]早已指出:「氣候變遷是21世紀全球最大的健康威脅。」
終生致力於黑猩猩研究與環境教育的珍.古德(Dr. Jane Goodall),在「2020年第四屆的唐獎永續獎」的得獎感言中,對全世界包括台灣,在後疫情時代如何走向永續的未來,感性地喊話:「此次疫情是人類自己所造成,而這正是對大自然不尊重的結果,許多研究人畜共通傳染病的科學家早已預測到這個情況的發生,如何邁向一個更永續的未來?必須不再把短期利益和經濟發展,置於環境保護之上,如果我們持續破壞環境,氣候變遷只會愈來愈糟,人們需要團結起來,找到一個邁向綠色經濟的方式,我們所剩的時間不多了,我們會找到方法的,我們一定不能放棄。」[7]
【Reference】。
1.來源
➤➤資料
[1](高雄醫學大學)科學籸展 2008年1月籸421期-氣候變遷對公共衛生的衝擊:http://ir.lib.kmu.edu.tw/retrieve/9893/945021-1.pdf
[2](康健)「蚊子越來越不怕冷!地球升溫的下場,登革熱、茲卡病毒進攻溫帶區」:https://www.commonhealth.com.tw/article/79266
[3](科技部-臺灣氣候變遷推估資訊與調適知識平台)「氣候變遷下未來臺灣埃及斑蚊分布變化趨勢」:https://tccip.ncdr.nat.gov.tw/km_newsletter_one.aspx?nid=20200807141614
[4](PanSci 科學新聞網)疫情已經夠可怕,但是氣候變遷更致命——《如何避免氣候災難》:https://pansci.asia/archives/315674
[5]
Morens DM, Fauci AS. Emerging Pandemic Diseases: How We Got to COVID-19. Cell. 2020 Sep 3;182(5):1077-1092. doi: 10.1016/j.cell.2020.08.021. Epub 2020 Aug 15. Erratum in: Cell. 2020 Oct 29;183(3):837. PMID: 32846157; PMCID: PMC7428724.
[6]
The 2018 report of the Lancet Countdown on health and climate change: shaping the health of nations for centuries to come.
Watts N Amann M Arnell N et al.
Lancet. 2018; 392: 2479-2514
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(18)32594-7/fulltext
[7](報導者)「地球愈暖化、流行病愈多?氣候緊急時代,COVID-19只是開端」:https://www.twreporter.org/a/climate-change-pandemic
➤➤照片
∎(科技部-臺灣氣候變遷推估資訊與調適知識平台)「氣候變遷下未來臺灣埃及斑蚊分布變化趨勢」:https://tccip.ncdr.nat.gov.tw/km_newsletter_one.aspx?nid=20200807141614
圖1-圖說:
臺灣登革熱之埃及斑蚊的現況分布圖(左)與風險分級地圖(右)。埃及斑蚊現況分布圖是以黃色區塊的臺灣2003-2011年埃及斑蚊鄉鎮分布且海拔低於1000公尺區域來表示。埃及斑蚊風險分級地圖則是以2008-2017年疾病管制署的登革熱病例發生感染地資料為基礎,得到共3580筆鄉鎮年別之人次資料,從曾有病例的鄉鎮年別人次資料,分成1、2、3級(粉紅、橘紅、深紅)。以第40及第80百分位為分界,若該鄉鎮年別無登革熱病例數則歸類為0級(白),每個鄉鎮取10年來最大風險分級得到的現況風險分級。
圖2-圖說:
RCP 8.5情境下埃及斑蚊未來推估可信度分布圖
∎[2]
圖說:全球暖化的下場,過去被視為熱帶傳染病的登革熱、茲卡病毒,也出現在溫帶區
2. 【國衛院論壇出版品 免費閱覽】
▶「國家衛生研究院-論壇」出版品(電子書免費線上閱覽)
https://forum.nhri.edu.tw/publications/
3. 【國衛院論壇學術活動】
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疾病管制署 - 1922防疫達人 / 疾病管制署 /
衛生福利部 / 財團法人國家衛生研究院 / 國家衛生研究院-論壇
高雄醫學大學 / 康健雜誌
科技部 - 臺灣氣候變遷推估資訊與調適知識平台 /
PanSci 科學新聞網 / 報導者 The Reporter
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